Schlüs­sel zum Aus­schal­ten von Krebszellen

Indem der Che­mi­ker Dr. Chris­toph Selg fast täg­lich zwi­schen zwei unter­schied­li­chen Labo­ren an der Uni­ver­si­tät Leip­zig pen­del­te, ver­knüpf­te er auf die­se Wei­se auch zwei Wis­sen­schafts­dis­zi­pli­nen. Indem er und sei­ne Kol­le­gin­nen und Kol­le­gen die Phar­ma­zie und die Anor­ga­ni­sche Che­mie zusam­men­brach­ten, ist es ihnen gelun­gen, eine Grup­pe viel­ver­spre­chen­der poten­ti­el­ler Wirk­stof­fe für die Krebs­the­ra­pie zu ent­wi­ckeln: die soge­nann­ten „Bori­no­stats“.
Zahl­rei­che Krebs­the­ra­peu­ti­ka beru­hen auf der geziel­ten Bekämp­fung kran­ken Gewe­bes, ohne dabei gesun­des Gewe­be in Mit­lei­den­schaft zu zie­hen. Eine pro­ba­te Metho­de, um zwi­schen Gut und Böse zu unter­schei­den, ist die geziel­te Blo­cka­de von Enzy­men, die in Krebs­zel­len über­mä­ßig stark pro­du­ziert wer­den. Der Stoff­wech­sel der Zel­le wird dadurch so sehr gestört, dass der kon­trol­lier­te Zell­tod ein­ge­lei­tet wird und die Krebs­zel­le schließ­lich abstirbt, wohin­ge­gen gesun­de Zel­len weit­ge­hend unbe­hel­ligt bleiben.
Eine Enzym­fa­mi­lie, die die Wis­sen­schaft­le­rin­nen und Wis­sen­schaft­ler gezielt blo­ckie­ren kön­nen möch­ten, ist die der 18 His­ton­de­ace­tyla­sen (HDACs), denn sie spielt bei eini­gen Krebs­er­kran­kun­gen, aber auch bei HIV, Ent­zün­dungs- und Immun­erkran­kun­gen, sowie bei neu­ro­de­ge­ne­ra­ti­ven und para­si­tä­ren Erkran­kun­gen eine zen­tra­le Rol­le. Die For­sche­rin­nen und For­scher arbei­ten dar­an, nach dem Schlüs­sel-Schloss-Prin­zip Wirk­stof­fe zu ent­wi­ckeln, die exklu­siv die Enzym­ta­sche des gewünsch­ten Enzyms blo­ckie­ren, ohne aber die Funk­tio­nen ande­rer Enzy­me zu beein­träch­ti­gen. Die gesuch­ten „Schlüs­sel“ funk­tio­nie­ren als soge­nann­te Inhi­bi­to­ren und wer­den im Fall der His­ton­de­ace­tyla­sen als HDA­Ci bezeichnet.

Ziel: Anor­ga­ni­sche Bau­stei­ne in die Ent­wick­lung der Wirk­stof­fe integrieren

Am Insti­tut für Phar­ma­zie der Uni­ver­si­tät Leip­zig forsch­te die Arbeits­grup­pe um Prof. Dr. Finn K. Han­sen (bis Som­mer 2020 Juni­or­pro­fes­sor für Phar­ma­zeu­ti­sche und Medi­zi­ni­sche Che­mie an der Uni­ver­si­tät Leip­zig; seit Kur­zem Pro­fes­sor für Phar­ma­zeu­ti­sche Che­mie an der Uni­ver­si­tät Bonn) seit eini­gen Jah­ren an sol­chen HDA­Ci. Übli­cher­wei­se grei­fen For­sche­rin­nen und For­scher dabei auf die haupt­säch­lich Koh­len­stoff-basier­ten Syn­the­se­bau­stei­ne der Orga­ni­schen Che­mie zurück. Das Pro­blem: Die Aus­wahl an mög­li­chen Bau­stei­nen ist begrenzt. Um die Biblio­thek zu erwei­tern, schloss sich Han­sens Grup­pe des­halb mit der Arbeits­grup­pe von Prof. Dr. Dr. h.c. Eva­ma­rie Hey-Haw­kins am Insti­tut für Anor­ga­ni­sche Che­mie zusam­men, die das Know­how und die Infra­struk­tur zur Ver­fü­gung stell­te, um nun auch anor­ga­ni­sche Bor-basier­te Bau­stei­ne in die Ent­wick­lung von HDA­Ci zu integrieren.

„Bor-Ver­bin­dun­gen sind oft sehr luft- und was­ser­emp­find­lich, des­halb muss­ten die Syn­the­sen der anor­ga­ni­schen Bau­stei­ne unter einer Schutz­gas-Atmo­sphä­re in spe­zi­el­len Appa­ra­tu­ren durch­ge­führt wer­den. Die Labo­re der Hey-Haw­kins-Grup­pe sind auf die­se soge­nann­te Schlenk-Tech­nik spe­zia­li­siert. Sicher ver­packt wur­den die Ver­bin­dun­gen dann zur Syn­the­se der fer­ti­gen Wirk­stof­fe ins Insti­tut für Wirk­stoff­ent­wick­lung (IWE) transportiert.“
— Dr. Chris­toph Selg

Das Ergeb­nis: Die neu­en Wirk­stoff-Mole­kü­le bestan­den nun zur einen Hälf­te aus her­kömm­li­chen orga­ni­schen HDA­Ci-Wirk­stoff­ge­rüs­ten und zur ande­ren Hälf­te aus anor­ga­ni­schen Bor-Clus­tern (Car­bo­ra­nen). Die Leip­zi­ger For­sche­rin­nen und For­scher tauf­ten sie „Bori­no­stats“.

Wirk­sam und prä­zi­se steuerbar

In umfang­rei­chen in-vitro-Tests am Insti­tut für Wirk­stoff­ent­wick­lung der Uni­ver­si­tät Leip­zig, am Phar­ma­zeu­ti­schen Insti­tut der Uni­ver­si­tät Bonn und an der Kli­nik für Kin­der-Onko­lo­gie, ‑Häma­to­lo­gie und Kli­ni­sche Immu­no­lo­gie des Uni­ver­si­täts­kli­ni­kums Düs­sel­dorf stell­te sich her­aus, dass die neu­en Ver­bin­dun­gen nicht nur sehr wirk­sam waren, son­dern sich auch beson­ders prä­zi­se auf das Enzym His­ton­de­ace­tyla­se 6 steu­ern lie­ßen, das bei der Behand­lung von Krebs beson­ders rele­vant ist.
„Mit die­sem neu­en Kon­zept ste­hen nun ‚Schlüs­sel und Gene­ral­schlüs­sel‘ für HDACs zur Ver­fü­gung. Unse­re ‚Bori­no­stats‘ stel­len ein viel­ver­spre­chen­des Fun­da­ment für wei­te­re anor­ga­nisch-phar­ma­zeu­ti­sche koope­ra­ti­ve For­schungs­an­sät­ze dar“, so Selg. Die Ergeb­nis­se zu den neu­en Wirk­stof­fen wur­den kürz­lich in der renom­mier­ten Fach­zeit­schrift Che­mi­cal Sci­ence publiziert.