Gui­d­ance Doku­ment für Containment

Die ISPE DACH stellt mit von Exper­ten ver­fass­ten und publi­zier­ten Hand­bü­chern zum The­ma Con­tain­ment und Was­ser (WFI) einen wich­ti­gen Bei­trag in der Phar­ma­welt. Bei­de Doku­men­te sind die ers­ten offi­zi­el­len Gui­d­ance Doku­men­te die in Deutsch publi­ziert und anschlies­send ins Eng­li­sche über­setzt wur­den. Die Bedeu­tung und der Bedarf nach die­sen Doku­men­ten lässt sich an den hohen Ver­kaufs­zah­len sehen. Das ISPE DACH Con­tain­ment Hand­buch ist eine der erfolg­reichs­ten ISPE Publi­ka­tio­nen. Ein wesent­li­cher Erfolgs­fak­tor des Doku­men­tes ist der Ursprung in der DACH Regi­on mit ihren Inno­va­ti­ons­trä­gern und Markt­füh­rern bei Con­tain­ment- Lösun­gen. Die­ser Inno­va­ti­ons­vor­sprung ist ein wesent­li­cher Erfolgs­be­stand­teil, es wur­de von Exper­ten geschrieben.
Die Ent­wick­lung von hoch­ak­ti­ven, toxisch oder hoch­ge­fähr­lich ein­ge­stuf­ten phar­ma­zeu­ti­schen Sub­stan­zen nimmt seit Jah­ren zu. Durch die Publi­ka­ti­on der EMA Richt­li­nie „Gui­de­li­ne on set­ting health expo­sure limit for use in risk iden­ti­fi­ca­ti­on in the manu­fac­tu­re of dif­fe­rent medi­ci­nal pro­ducts in shared faci­li­ties” wur­de das The­ma Con­tain­ment aus cGMP Sicht wei­ter betont. Vor der Publi­ka­ti­on dien­te Con­tain­ment nur dem Schutz der Mit­ar­bei­ter. Nun wird für jedes Pro­dukt ein PDE Per­mit­ted Dai­ly Expo­sure gefor­dert, das auch die Rei­ni­gungs­grenz­wer­te und Kreuz­kon­ta­mi­na­ti­ons­grenz­wer­te fest­legt. Neue bio­tech­no­lo­gi­sche Pro­duk­te tra­gen mit hochaktiven/toxischen Sub­stan­zen bei. Vie­le der neu­en Kom­bi­na­ti­ons­pro­duk­te, zum Bei­spiel ADCs Anti­bo­dy Drug Con­ju­ga­tes, haben einen PDE im nied­ri­gen Nano­gramm pro Tag Wert und sind in der Con­tain­ment Pyra­mi­de im obe­ren Band 6 ange­sie­delt. Gemäß inter­na­tio­na­len Schät­zun­gen befin­den sich im Moment mehr als 1.000 hochaktive/toxische oder hoch­ge­fähr­lich ein­ge­stuf­te Pro­duk­te in den Ent­wick­lun­gen der Pharmafirmen.

Con­tain­ment Handbuch

Die Her­stel­lung von hochaktiven/toxischen oder hoch­ge­fähr­li­chen Sub­stan­zen ist ein kom­ple­xes Zusam­men­spiel zwi­schen Pro­dukt­schutz, Bedien­er­schutz, Gebäu­de­pla­nung, Pro­zess­ver­ständ­nis, Rei­ni­gung, War­tung und Abfall­ent­sor­gung. Die­ses kom­plet­te Con­tain­ment-Ver­ständ­nis gab es vor der Ver­öf­fent­li­chung des ISPE Con­tain­ment Hand­bu­ches nicht in einem Doku­ment abge­bil­det. Es wur­den nur die gefor­der­ten Grenz­wer­te auf das par­ti­ell ein­zu­set­zen­de Con­tain­ment-Sys­tem, zum Bei­spiel ein Iso­la­tor oder eine Con­tain­ment Dop­pel­klap­pe betrach­tet. Dass die­se Con­tain­ment Sys­te­me nur in und an Pro­zess­sys­te­men ein­ge­setzt wer­den kön­nen die durch­gän­gig für Con­tain­ment aus­ge­legt sind, war vie­len Anwen­dern nicht bewusst.
Resul­tie­ren­de Feh­ler aus der Pla­nung einer Con­tain­ment- Anla­ge ist das feh­len­de Ver­ständ­nis, eine rich­ti­ge Risi­ko­ana­ly­se durch­zu­füh­ren, den Pro­zess­ab­lauf mit allen Schrit­ten wie zum Bei­spiel der Pro­be­neh­me, Rest­men­gen­ent­lee­rung, Rei­ni­gung et cete­ra im Detail zu betrach­ten. Wie kann es zu einer sol­chen Fehl­pla­nung kom­men und wel­che Aus­wir­kun­gen kann dies auf die gesam­te Anla­gen­pla­nung haben. Ein klas­si­sches Bei­spiel ist die Her­stel­lung von Ora­len Dar­rei­chungs­for­men wie zum Bei­spiel von Tablet­ten. Bei der Betrach­tung von Con­tain­ment führt man oft­mals Pro­zess-Schrit­te zusam­men wie zum Bei­spiel einen High She­ar Mischer und einen Fließ­bett-Trock­ner um sich dadurch Con­tain­ment Schnitt­stel­len zu spa­ren. Dies ist auch ein rich­ti­ger und wich­ti­ger Schritt, da jeder Pro­zess, der nicht mit­ein­an­der ver­bun­den ist, ein Con­tain­ment Trans­fer­sys­tem benö­tigt. Den Pro­dukt­ein­trag und ‑aus­trag am Mischer und am Trock­ner löst man mit zum Bei­spiel geeig­ne­ten Dop­pel­klap­pen­sys­te­men die an einem Pro­dukt­be­häl­ter ange­bracht sind. Der Pro­dukt­ein­trag bezie­hungs­wei­se ‑aus­trag kann damit geschlos­sen in den ein­zel­nen Pro­zess erfol­gen. Wich­ti­ge Punk­te, die oft­mals unbe­rück­sich­tigt blei­ben, sind die Pro­benah­me sowie das Ent­lee­ren der Pro­dukt­char­ge sowie die Ver­schlep­pung der Pro­duk­te in unzu­gäng­li­che Berei­che der Pro­zess-Sys­te­me. Das sich schwerflie­ßen­de und anhaf­ten­de Pro­duk­te an den Ober­flä­chen eines Fließ­bett-Trock­ners oder Mischers fest­set­zen und dies auch in grö­ße­ren Men­gen soll­te bekannt sein und auch das die­se dann nicht aus­ge­tra­gen wer­den. Die­se kön­nen oft­mals nur unter Ein­wir­kung manu­el­ler Anwen­dung mit einem Hilfs­werk­zeug von den Wan­dun­gen ent­fernt wer­den. Da es sich dabei um sehr teu­re Pro­duk­te han­delt, bei denen man nicht die kleins­ten Men­gen ver­lie­ren möch­te, müs­sen die Pro­zes­ses geöff­net wer­den um die Pro­duk­te von den Ober­flä­chen zu ent­fernt und dem Pro­duk­ti­ons-Batch zuzu­füh­ren. Durch das Öff­nen des Pro­zes­ses bricht das Con­tain­ment und die Mit­ar­bei­ter, sowie der Raum, in dem sich der Pro­zess befin­det, wird dadurch kon­ta­mi­niert. Die geplan­te Con­tain­ment Lösung ver­liert dadurch an deren Bedeutung.
Ein wei­te­rer wesent­li­cher Bereich bei der Her­stel­lung von hochaktiven/toxischen oder hoch­ge­fähr­li­chen Sub­stan­zen ist der Aspekt Mit­ar­bei­ter­schutz und GMP. Bis vor eini­gen Jah­ren stand Con­tain­ment für Mit­ar­bei­ter­schutz und die Pla­nung für Con­tain­ment-Lösun­gen war allei­nig dar­auf bezo­gen, den Mit­ar­bei­ter vor der Expo­si­ti­on der Sub­stanz zu schüt­zen. Dies hat sich seit 2014 mit der Ver­öf­fent­li­chung der EMA Gui­de­li­ne on set­ting health expo­sure limit for use in risk iden­ti­fi­ca­ti­on in the manu­fac­tu­re of dif­fe­rent medi­ci­nal pro­ducts in shared faci­li­ties geän­dert. Seit der Inkraft­set­zung im Jahr 2016 sowie der Adap­ti­on der PICs Mem­ber Staa­ten im Jahr 2018 rich­tet sich nun auch die Anfor­de­run­gen der Qua­li­täts­si­che­rung in Bezug auf Rei­ni­gung und Kreuz Kon­ta­mi­na­ti­on auf die­se Gui­de­li­ne. Wie kann man nun die Anfor­de­run­gen von GMP und Con­tain­ment mit­ein­an­der ver­bin­den? Wenn man die Anfor­de­run­gen betrach­tet ergänzt sich Con­tain­ment. Con­tain­ment for­dert den Ein­schluss der phar­ma­zeu­ti­schen Sub­stanz und falls dies mit einer pri­mä­ren Con­tain­ment Lösung wie zum Bei­spiel einem Iso­la­tor umge­setzt wird, wird auch der GMP kri­ti­sche Bereich zur Rei­ni­gung und der Ver­mei­dung der Kreuz Kon­ta­mi­na­ti­on redu­ziert. Ein für das her­zu­stel­len­de Pro­dukt geeig­ne­te pri­mä­res Con­tain­ment ver­hin­dert die Aus­brei­tung der Sub­stanz in den Räu­men und den Kor­ri­do­ren, dadurch wird das Risi­ko der Kreuz Kon­ta­mi­na­ti­on ver­mie­den. Die Rei­ni­gung bei Pro­dukt­wech­sel ist eben­falls redu­ziert auf den Raum inner­halb des Iso­la­tors. Was bedeu­tet dies nun für den Iso­la­tor? Das Design für den Iso­la­tor muss nun neben den Anfor­de­run­gen des Mit­ar­bei­ter­schut­zes auch den phar­ma­zeu­ti­schen Anspruch auf cGMP erfül­len. Dies bedeu­tet, dass die Ober­flä­chen rei­nig bar, gemäß dem gefor­der­ten PDE sein müs­sen. Eine Exper­ten­grup­pe unter der Lei­tung von Herrn Richard Denk hat hier­zu im Jahr 2017 über die PDA Par­en­te­ral Drug Asso­zia­ti­on ein Doku­ment ver­fasst und ver­öf­fent­licht, dass sich spe­zi­ell mit der Rei­ni­gung von nicht pro­dukt­be­rühr­ten Ober­flä­chen in Iso­la­to­ren sowie auch außer­halb von Iso­la­to­ren in Rein­räu­men beschäf­tigt. Die­ses Doku­ment ist gemäß der PDA eines der meist her­un­ter­ge­la­de­nen Doku­men­te, die die PDA jemals ver­öf­fent­licht hat. Der Grund hier­zu, dass es bis­lang kei­ne Grenz­wer­te zur Rei­ni­gung für nicht pro­dukt­be­rühr­te Ober­flä­chen gab. Die­se Grenz­wer­te sind nun Anhand der Tabel­le emp­foh­len und betrach­ten zum einen den GMP und Arbeitsschutz.