Nano­con­tai­ner brin­gen Wirk­stof­fe direkt ans Ziel

Nun konn­te mit­hil­fe von Nano­par­ti­keln ein Jena­er For­schungs­team einen Wirk­stoff ziel­ge­rich­tet ins Leber­ge­we­be trans­por­tie­ren. Dies gelang durch die Mar­kie­rung mit einem Farb­stoff, der spe­zi­fisch von Leber­zel­len auf­ge­nom­men wird. Dort hemmt der Wirk­stoff das Signal­pro­te­in PI3Kinase γ, das bei einer Sep­sis zum Leber­ver­sa­gen bei­trägt. Die außer­halb der Leber­zel­len erwünsch­te Akti­vi­tät des Signal­pro­te­ins in der Bekämp­fung der Infek­ti­ons­er­re­ger bleibt unge­hin­dert. Die­sen neu­ar­ti­gen Ansatz zur Behand­lung des sep­ti­schen Leber­ver­sa­gens beschreibt das Team in einer jetzt im EMBO Mole­cu­lar Medi­ci­ne Jour­nal erschie­ne­nen Arbeit.
Das Signal­pro­te­in mit der Bezeich­nung PI3Kinase γ ist ein Mul­ti­ta­lent: Es spielt z.B. bei der Blut­ge­rin­nung eine Rol­le, es ist an der Blut­druck­re­gu­lie­rung sowie an Stoff­wech­sel­pro­zes­sen betei­ligt und es steu­ert Immun­zel­len zum Infek­ti­ons­ort und dort bei der Bekämp­fung der Kei­me. Eher unrühm­lich ist sei­ne Rol­le bei einer Sep­sis. Eine sol­che lebens­be­droh­li­che Organ­fehl­funk­ti­on kann als Fol­ge einer fehl­re­gu­lier­ten Abwehr­ant­wort auf eine Infek­ti­on auf­tre­ten und kommt allein in Deutsch­land jähr­lich etwa 280.000-mal vor, mit einer Sterb­lich­keit von 30%. Bei einer Sep­sis führt die Akti­vie­rung von PI3Kinase γ zu einer Stö­rung der Ent­gif­tungs- und Trans­port­we­ge in den Leber­zel­len, schlimms­ten­falls zum Organ­ver­sa­gen der Leber.
Der Ver­such, Wirk­stof­fe gegen PI3Kinase γ als Behand­lung gegen das Leber­ver­sa­gen bei der Sep­sis ein­zu­set­zen, schei­ter­te bis­lang an den Neben­wir­kun­gen. Im Tier­ver­such ver­bes­ser­te die Gabe des PI3Kinase γ‑Hemmers AS605240 zwar die Leber­funk­ti­on, beein­träch­tig­te aber zugleich mas­siv die Immunfunk­ti­on, weil PI3Kinase γ auch außer­halb der Leber nicht mehr hin­rei­chend aktiv war. Die uner­wünsch­ten Effek­te hoben die posi­ti­ve Wir­kung auf, so dass die Behand­lung kei­ne Ver­bes­se­rung dar­stell­te. Um die Neben­wir­kun­gen zu umge­hen, muss der Wirk­stoff in die Leber gelan­gen und nur dorthin.
Im DFG-Son­der­for­schungs­be­reich Poly­Tar­get forscht ein Team an Uni­ver­si­täts­kli­ni­kum, Fried­rich-Schil­ler-Uni­ver­si­tät und Leib­niz-Insti­tu­ten in Jena an Trans­port­sys­te­men, die genau das kön­nen: ihren Weg ziel­ge­rich­tet in bestimm­te Gewe­be oder Orga­ne fin­den. Es ent­wi­ckelt Nano­par­ti­kel, die wie ein Con­tai­ner Wirk­stof­fe auf­neh­men kön­nen. Durch ver­schie­de­ne Modi­fi­zie­run­gen wer­den die Nano-Con­tai­ner selek­tiv von bestimm­ten Zell­ty­pen auf­ge­nom­men und geben nur an die­sen Stel­len ihre Ladung, also den Wirk­stoff, frei. „Aus frü­he­ren Arbei­ten wis­sen wir, dass der Farb­stoff DY-635 Nano­par­ti­kel effek­tiv zur Leber navi­gie­ren kann. Wir haben nun Lipo­so­men damit aus­ge­stat­tet und mit AS605240 bela­den. Den Weg und die Wir­kung die­ser Nano­par­ti­kel haben wir in Zell- und Tier­ver­su­chen ver­folgt“, beschreibt Erst­au­tor Dr. Adri­an T. Press das Vor­ge­hen. Er erforscht als Juni­or­pro­fes­sor am Uni­ver­si­täts­kli­ni­kum Jena die mole­ku­la­re Medi­zin lebens­be­droh­li­cher Infektionen.
Akri­bisch wies das Autoren­team nach, dass die Nano­par­ti­kel nach einer Stun­de iso­liert in der Leber ange­rei­chert waren. Es betrach­te­te das Ent­zün­dungs­mar­kerspek­trum, das durch die Nano­par­ti­kel­ga­be nicht ver­än­dert war, der Wirk­stoff AS605240 hemm­te also nicht die Immunfunk­tio­nen von PI3Kinase γ. In der Leber aber war die Hemm­wir­kung durch Wie­der­her­stel­lung der Gal­le­pro­duk­ti­on sicht­bar. Das zeig­te sich auch in einem deut­lich bes­se­ren Über­le­ben der mit den Wirk­stoff-Con­tai­nern behan­del­ten Tie­re. Alle Tie­re, auch die Kon­troll­grup­pe, erhiel­ten Anti­bio­ti­ka zur Behand­lung der Sep­sis und Schmerzmittel.

„Es ist uns gelun­gen, die Leber­funk­ti­on in der Sep­sis zu sta­bi­li­sie­ren, ohne die Abwehr­me­cha­nis­men zu beein­träch­ti­gen – ver­bun­den mit einer deut­li­chen Ver­bes­se­rung der Über­le­bens­ra­te. Es ist also mög­lich, bei sys­te­mi­scher Ent­zün­dung und gleich­zei­tig beein­träch­tig­ter Bar­rie­re­funk­ti­on mit­hil­fe von Nano­me­di­ka­men­ten das pro­gno­se­be­stim­men­de Organ­ver­sa­gen gezielt zu behan­deln. Das eröff­net fun­da­men­tal neue Mög­lich­kei­ten für die Sepsistherapie.“
— Seni­or­au­tor Prof. Dr. Micha­el Bau­er, Direk­tor der Kli­nik für Anäs­the­sio­lo­gie und Intensivmedizin