Ent­de­ckung neu­er Ziel­or­te für Medi­ka­men­te durch Computerprogramm

Ein inter­na­tio­na­les Team hat eine Soft­ware zu Hil­fe genom­men, um neue Angriffs­punk­te für künf­ti­ge Medi­ka­men­te zu fin­den. Die Wis­sen­schaft­le­rin­nen und Wis­sen­schaft­ler ent­deck­ten bei einer der größ­ten Pro­te­in­fa­mi­li­en meh­re­re neue Kopp­lungs­stel­len, an denen Wirk­stof­fe anset­zen kön­nen. Das For­schungs­team berich­tet im Wis­sen­schafts­ma­ga­zin „Natu­re Com­mu­ni­ca­ti­ons“ über die Ergebnisse.
Sie bil­den die größ­te Fami­lie von Pro­te­inen, die als Ziel von Medi­ka­men­ten die­nen: G‑Pro­te­in-gekop­pel­te Rezep­to­ren, kurz GPCR sind an zahl­rei­chen Lebens­vor­gän­gen betei­ligt. Hier­zu zäh­len Ent­zün­dun­gen, die Ver­ar­bei­tung von Sin­nes­emp­fin­dun­gen und die Wir­kung von Hor­mo­nen. Das spie­gelt sich auch in der Bedeu­tung die­ser Pro­te­ine für die Medi­zin wider: Fast ein Drit­tel der rezept­pflich­ti­gen Arz­nei­mit­tel rich­tet sich gegen GPCR. „Um die Pro­te­ine zu blo­ckie­ren oder zu sti­mu­lie­ren, benö­tigt man Wirk­stof­fe, die genau in eine der zahl­rei­chen Bin­dungs­ta­schen der Pro­te­ine pas­sen“, erläu­tert der Phar­ma­zeu­ti­sche Che­mi­ker Pro­fes­sor Dr. Peter Kolb von der Phil­ipps-Uni­ver­si­tät Mar­burg, einer der Leit­au­toren des Fachaufsatzes.
Die­se Pro­te­ine die­nen dazu, Signa­le von der Außen­sei­te einer Zel­le in deren Inne­res wei­ter­zu­lei­ten, so dass die Zel­le auf Ver­än­de­run­gen in ihrer Umge­bung reagie­ren kann. Um ihre Wir­kung zu ent­fal­ten, kop­peln Hor­mo­ne und ande­re kör­per­ei­ge­ne Boten­stof­fe an die Bin­dungs­ta­schen die­ser Pro­te­ine. Man kann die Wir­kung die­ser Boten­stof­fe unter­drü­cken, indem man die Bin­dungs­ta­schen ander­wei­tig besetzt.
„Die bis­her genutz­ten Kopp­lungs­stel­len ähneln ein­an­der jedoch häu­fig sehr stark“, führt Kolb aus; „des­we­gen wir­ken Arz­nei­stof­fe oft zu wenig selek­tiv“. Dadurch steigt die Gefahr von Neben­wir­kun­gen. So ver­wen­det man Beta­blo­cker, um ein sol­ches Pro­te­in im Her­zen zu blo­ckie­ren; schal­tet man das­sel­be Ziel jedoch im Lun­gen­ge­we­be aus, kann dies Asth­ma­an­fäl­le auslösen.
Um neue Bin­dungs­stel­len zu fin­den, taten sich die Arbeits­grup­pen von Kolb und des­sen Mar­bur­ger Phar­ma­zie-Kol­le­gen Pro­fes­sor Dr. Moritz Büne­mann zusam­men, die bei­de dem For­schungs­ver­bund GLUE ange­hö­ren; GLUE steht für „GPCR Ligan­ds for Under­ex­plo­red Epi­t­opes“. Das Kon­sor­ti­um geht der Fra­ge nach, wie Medi­ka­men­te maß­ge­schnei­dert wer­den kön­nen, so dass sie genau zu ihren Angriffs­punk­ten pas­sen, also weni­ger unbe­ab­sich­tig­te Neben­wir­kun­gen mit sich brin­gen. Das Land Hes­sen unter­stützt das mit­tel­hes­si­sche Pro­jekt von 2020 bis 2023 mit ins­ge­samt 4,6 Mil­lio­nen Euro durch sein För­der­pro­gramm „LOEWE“.

„Wir haben com­pu­ter­ge­stützt nach alter­na­ti­ven Bin­de­stel­len auf 113 ver­schie­de­nen GPCR-Pro­te­inen gesuch. Auf die­se Wei­se fan­den wir tat­säch­lich meh­re­re Bin­dungs­ta­schen, die bis­her nicht als Ziel von Medi­ka­men­ten dienen“
—  Janik B. Hedderich

Expe­ri­men­tel­le Unter­su­chun­gen an zwei der gefun­de­nen Bin­dungs­ta­schen ergän­zen die Berech­nun­gen. „Wir füg­ten Muta­tio­nen in die­se zwei Taschen ein“, erläu­tert Mit­ver­fas­ser Moritz Büne­mann. „Die Ergeb­nis­se bestä­ti­gen, dass die­se Pro­tein­ab­schnit­te eine aus­schlag­ge­ben­de Funk­ti­on für die Akti­vi­tät der GPCR-Pro­te­ine innehaben.“