Bis­her unbe­kann­te Nano­welt in Zel­len entdeckt

Eine leben­de Zel­le ist viel­fäl­ti­gen Rei­zen aus­ge­setzt. Unzäh­li­ge Boten­stof­fe docken an ihrer Ober­flä­che an, über­mit­teln ihre Bot­schaf­ten und lösen Signa­le im Zel­lin­ne­ren aus. Dar­auf­hin ändert die Zel­le ihre Funk­tio­nen, ihren Stoff­wech­sel oder schal­tet Gene im Zell­kern ein- oder aus. Rezep­to­ren in der Zell­mem­bran neh­men die Infor­ma­tio­nen für all die­se Auf­trä­ge an. Auf­ge­nom­men wer­den die Bot­schaf­ten der Außen­welt von vie­len unter­schied­li­chen Rezep­to­ren, die in der Zell­mem­bran sit­zen. Wie aber schafft es die Zel­le, zwi­schen den Signa­len ver­schie­de­ner Rezep­to­ren zu unter­schei­den? Dass bis­lang unbe­kann­te Nan­o­do­mä­nen eine ent­schei­den­de Rol­le spie­len, wies nun ein Team um den Phar­ma­ko­lo­gen Mar­tin Loh­se mit For­schern aus dem Max-Del­brück-Cen­trum in Ber­lin, der Uni­ver­si­tät Würz­burg und ISAR Bio­sci­ence nach.
Mehr als 800 unter­schied­li­che Rezep­to­ren gibt es, die auf der Zell­ober­flä­che sit­zen. Auf einer ein­zel­nen Zel­le kön­nen bis zu hun­dert ver­schie­de­ne Rezep­tor-Typen sit­zen und die­se spre­chen wie­der­um auf ganz unter­schied­li­che Boten­stof­fe an. „Von außen kom­men zahl­lo­se Signa­le, die ganz spe­zi­fisch von Rezep­to­ren erkannt wer­den – aber in der Zel­le gibt es nur eine Hand­voll Mole­kü­le, die auf die Akti­vie­rung reagie­ren. Den­noch erle­di­gen sie viel­fäl­ti­ge und völ­lig unter­schied­li­che Auf­ga­ben“, sagt Andre­as Bock. Der lang­jäh­ri­ge Mit­ar­bei­ter von Mar­tin Loh­se ist seit Anfang 2022 Pro­fes­sor an der Uni­ver­si­tät Leip­zig und Letzt­au­tor der kürz­lich ver­öf­fent­lich­ten Stu­die in der renom­mier­ten Fach­zeit­schrift „Cell“.

Kom­mu­ni­ka­ti­on in nano­me­ter­gro­ßen Räumen

Cycli­sches Ade­no­sin­mo­no­phos­phat (cAMP) ist das wich­tigs­te Signal­mo­le­kül in der Zel­le. Es wird her­ge­stellt, wenn bestimm­te Rezep­to­ren sti­mu­liert wer­den. Ein Bei­spiel: Regt man Herz­mus­kel­zel­len mit Adre­na­lin an, dann erhöht sich ihr cAMP-Spie­gel und das Herz kon­tra­hiert schnel­ler und kräf­ti­ger. Wer­den die glei­chen Zel­len mit Pro­sta­glan­din sti­mu­liert, ent­steht zwar die glei­che Men­ge cAMP, doch der Herz­mus­kel reagiert erstaun­li­cher­wei­se kaum.
Mit Fluo­res­zenz­mi­kro­sko­pie unter­such­ten die For­schen­den an iso­lier­ten Ein­zel­zel­len, wie die cAMP-Signa­le von zwei ver­schie­de­nen Rezep­to­ren par­al­lel in einer Zel­le ent­ste­hen und ver­ar­bei­tet wer­den. Sie erkann­ten, dass sich unter Nor­mal­be­din­gun­gen die Erhö­hung des cAMP-Spie­gels auf win­zig klei­ne Domä­nen direkt am akti­vier­ten Rezep­tor mit einem Radi­us zwi­schen 30 und 60 Nano­me­tern beschränkt. „Das sind abge­schot­te­te Räu­me, in denen die cAMP-Kon­zen­tra­ti­on sehr hoch ist – in ihnen ent­ste­hen die unter­schied­li­chen Wir­kun­gen des cAMP“, erläu­tert Andre­as Bock „Wir ver­mu­ten, dass über die enge Loka­li­sa­ti­on der Nan­o­räu­me die hohe Spe­zi­fi­tät von Rezep­tor-Sti­mu­li ent­steht. Wir haben die­se klei­nen Räu­me RAINs genannt: Rezep­tor-asso­zi­ier­te unab­hän­gi­ge Nanodomänen.“
“Die Ent­de­ckung der Nan­o­do­mä­nen erhöht die Kom­ple­xi­tät von Signal­we­gen in der Zel­le um ein Viel­fa­ches gegen­über unse­ren bis­he­ri­gen Vor­stel­lun­gen”, sagt Dr. Char­lot­te Kay­ser. Gemein­sam mit Dr. Sel­ma Anton ist sie Erst­au­torin der Stu­die. Signa­le, die am Rezep­tor ent­ste­hen, blei­ben erst ein­mal vor Ort und beein­flus­sen nur die Enzy­me in unmit­tel­ba­rer Umge­bung. Ande­re Berei­che in der Zel­le wer­den durch die Signa­le also nicht ange­spro­chen. Dadurch kön­nen ein­zel­ne Signal­we­ge sehr lokal ein- und aus­ge­schal­tet werden.
Lan­ge betrach­te­te die Wis­sen­schaft das Cyto­sol, das Inne­re der Zel­le, als ein gro­ßes „Schwimm­be­cken“, in dem sich Zell­be­stand­tei­le frei tum­meln. Doch es scheint bis­lang unbe­kann­te Struk­tu­ren zu geben, die das Zel­lin­ne­re um jeden ein­zel­nen Rezep­tor her­um glie­dern. „Wir kön­nen die Nan­o­räu­me nicht direkt sehen — selbst für die bes­ten Licht­mi­kro­sko­pe sind sie zu klein“, erläu­tert Seni­or­au­tor Pro­fes­sor Mar­tin Loh­se, frü­he­rer Lei­ter des Max-Del­brück-Cen­trums und jetzt Chair­man von ISAR Bioscience.

Zel­len kön­nen gro­ße Men­gen an Signa­len par­al­lel verarbeiten

Die Zel­le scheint dem­nach kein Schal­ter zu sein, der ent­we­der „An“ oder „Aus“ ist. Sie funk­tio­nie­re eher wie ein Chip, bei dem auf kleins­ter Flä­che vie­le Signa­le gleich­zei­tig ver­ar­bei­tet wer­den, sagt Loh­se. „Das ist zum Bei­spiel sehr wich­tig für Ner­ven­zel­len, die auf die­se Wei­se an ihren Aus­läu­fern jeweils unter­schied­li­che Signa­le ver­ar­bei­ten kön­nen: Eine Stel­le kann akti­viert sein, wäh­rend eine wei­te­re ruht und eine drit­te gehemmt wird.“
Sobald die Wis­sen­schaft­ler eine Zel­le mit gerin­gen Men­gen von Boten­stoff – Hor­mon oder Neu­ro­trans­mit­ter – sti­mu­lier­ten, waren die Nan­o­do­mä­nen stark aus­ge­prägt. Bei stär­ke­rer Sti­mu­la­ti­on kam es zum „Über­lau­fen“ der Signal­mo­le­kü­le und die Räu­me began­nen zu ver­schmel­zen. Das könn­te sich medi­zi­nisch nut­zen las­sen. „Womög­lich kann man mit Sub­stan­zen, die in unter­schied­li­chem Maße Rezep­to­ren sti­mu­lie­ren – ich den­ke zum Bei­spiel an Opio­ide – nicht nur quan­ti­ta­tiv, son­dern auch qua­li­ta­tiv unter­schied­li­che Effek­te erzeu­gen. Je nach­dem, ob die aus­ge­lös­ten cAMP-Signa­le nur ein­zel­ne Regio­nen der Zel­le betref­fen oder die gan­ze Zel­le erfas­sen“, ergänzt Mar­tin Lohse.

„Wir haben einen ers­ten Blick auf eine bis­her unge­ahn­te Nano­welt inner­halb von Zel­len getan. Mit For­schungs­mit­teln des Euro­pean Rese­arch Coun­cil haben wir seit 2008 nach einer „Quan­ten­welt“ für zel­lu­lä­re Signa­le gesucht — jetzt kön­nen wir sagen, dass es sie wirk­lich gibt.“
— Mar­tin Lohse

Zunächst gilt es, den Auf­bau und die Bestand­tei­le sol­cher Nan­o­do­mä­nen bes­ser zu ver­ste­hen. Ers­te Befun­de zei­gen aber bereits, dass sie bei kran­ken Zel­len, wie Leber­krebs­zel­len oder im kran­ken Her­zen, nicht mehr rich­tig funk­tio­nie­ren. Damit wer­den die zel­lu­lä­re Nano­welt auch für die Medi­zin interessant.