Deut­li­che Ein­spa­run­gen, höhe­re Aus­beu­te bei grö­ße­rem Durch­satz – dank der Umstel­lung der bis­he­ri­gen Char­gen­fer­ti­gung auf einen kon­ti­nu­ier­li­chen Her­stel­lungs­pro­zess erzielt ein Phar­ma­her­stel­ler in der Anti­bio­ti­ka­pro­duk­ti­on deut­lich mess­ba­re Vor­tei­le. Ent­schei­den­den Anteil an den Ver­bes­se­run­gen hat der Ein­satz eines Druck­dreh­fil­ters von BHS-Sont­ho­fen.

Ein glo­bal ope­rie­ren­des Phar­ma­un­ter­neh­men fer­tigt einen hoch­ef­fi­zi­en­ten neu­en Wirk­stoff nach dem klas­si­schen Prin­zip des Batch­pro­zes­ses. Der Wirk­stoff ent­wi­ckelt sich erfreu­lich schnell zu einem „Block­bus­ter“, womit sich der Pro­duk­ti­ons­be­darf ins­ge­samt mehr als ver­dop­pelt, so dass früh­zei­tig ein Pro­jekt zur Pro­duk­ti­ons­stei­ge­rung auf­ge­legt wird. Anstel­le einer simp­len Kopie der alten Pro­duk­ti­ons­stra­ße, emp­fiehlt die Pro­jekt­lei­tung die Ände­rung des Batch­pro­zes­ses durch den Ein­satz eines kon­ti­nu­ier­lich arbei­ten­den BHS Druck­dreh­fil­ters (RPF) und Auf­sto­ckung der Reak­tor­an­zahl.

Das real umge­setz­te Pro­jekt erzielt eine Pro­duk­ti­ons­stei­ge­rung von rund 150 Pro­zent – bei einem Bruch­teil der Inves­ti­ti­ons­kos­ten im Ver­gleich zum bis­he­ri­gen Her­stel­lungs­pro­zess. Dar­über hin­aus erhöht die Umstel­lung des Fil­tra­ti­ons­schrit­tes auf einen kon­ti­nu­ier­li­chen Pro­zess die Aus­beu­te um knapp ein Drit­tel, was die Ren­ta­bi­li­tät des Pro­duk­tes zusätz­lich stei­gert. Maß­geb­lich ver­ant­wort­lich hier­für ist das Online-Moni­to­ring des kon­ti­nu­ier­li­chen Fil­tra­ti­ons- und Wasch­pro­zes­ses, das zu einer erheb­lich gleich­mä­ßi­ge­ren Pro­dukt­qua­li­tät bei gleich­zei­ti­ger Reduk­ti­on der ein­ge­setz­ten Betriebs­mit­tel führt.

Analyse offenbart kritische Prozessschritte

Bei der Ana­ly­se des bestehen­den Her­stel­lungs­pro­zes­ses stößt das Pro­jekt­team auf eine Rei­he kri­ti­scher Pro­duk­ti­ons­schrit­te:

  • Der Ansatz des Reak­ti­ons­bat­ches erfolgt stets zu Beginn der Nacht­schicht, da die Reak­ti­on ohne gro­ße Ein­grif­fe des Bedien­per­so­nals über Nacht lau­fen kann. Aller­dings erfor­dert die anschlie­ßen­de Tren­nung und Waschung in der Rühr­druck­nut­sche mehr­fach Aktio­nen wie Pro­benah­me, Laborana­ly­se und Umschal­tung der Wäschen, die nur tags­über erfol­gen kön­nen. Trotz einer Ver­ar­bei­tungs­zeit von etwa 10 Stun­den ist somit nur ein Batch pro 24 Stun­den ohne erheb­li­che, zusätz­li­che Inves­ti­tio­nen in Infra­struk­tur­maß­nah­men rea­li­sier­bar, etwa ein rund um die Uhr ver­füg­ba­res Labor sowie zusätz­li­ches Bedien­per­so­nal in der Nacht­schicht.
  • Die Wirk­stoff­pro­duk­ti­on im Reak­tor ist erheb­lich höher als die tat­säch­li­che Aus­beu­te nach der Trock­nung. Der Löwen­an­teil des Ver­lusts ent­steht im Nutsch­fil­ter. Dort wird mit dem Trüb­lauf der Anfangs­fil­tra­ti­on viel des Wirk­stof­fes ver­wor­fen. Ein wei­te­rer Teil geht auf­grund limi­tier­ter Löse­mit­tel­ver­schlep­pung in die Kris­tal­li­sa­ti­on ver­lo­ren: Bei zu gerin­ger Bela­dung ergibt sich ein geän­der­tes Kris­tal­li­sa­ti­ons­ver­hal­ten, das zu einer Korn­ver­tei­lung außer­halb der Spe­zi­fi­ka­ti­on führt.
  • Kris­tal­li­sa­ti­on und Trock­nung wer­den nur weni­ge Stun­den pro Tag genutzt. Bedingt durch die lan­ge Zyklus­dau­er der Batch­fil­tra­ti­on ist eine mehr­fa­che Bele­gung trotz­dem nicht gesi­chert mög­lich. Hier geht unge­nutz­tes Poten­ti­al ver­lo­ren. Ein zwei­ter Reak­tor zur alter­nie­ren­den Pro­duk­ti­on wür­de theo­re­tisch die Leis­tung ohne Pro­ble­me ver­dop­peln, wenn der Down­stream-Pro­zess dies zulie­ße.

Mit Blick auf das Ziel einer deut­li­chen Leis­tungs­stei­ge­rung resü­miert das Pro­jekt­team: Die Erhö­hung der Leis­tung führt ent­we­der über den Neu­bau einer zwei­ten Pro­duk­ti­ons­stra­ße oder über die Nut­zung des unge­nutz­ten Poten­zi­als, mög­lichst zusam­men mit einer Aus­beu­teer­hö­hung.

Produktionsengpass in der Trennstufe

Damit kris­tal­li­siert sich die Trenn­stu­fe als Fla­schen­hals im Pro­duk­ti­ons­pro­zess her­aus. Das Pro­jekt­team unter­sucht ent­spre­chend die Ursa­chen für Pro­ble­me an die­ser Stel­le und poten­zi­el­le Lösungs­mög­lich­kei­ten. Mit­hil­fe aus­gie­bi­ger Labor- und Pilot­ver­su­che wer­den unter­schied­li­che Vari­an­ten und Set-ups zur Modi­fi­ka­ti­on der vor­han­de­nen Nut­sche geprüft – inklu­si­ve dis­rup­ti­ver Lösun­gen, die das gesam­te Kon­zept der batch­wei­sen Pro­duk­ti­on in Fra­ge stel­len.

Letzt­end­lich über­zeu­gen die Vor­tei­le der kon­ti­nu­ier­li­chen Pro­duk­ti­on das Pro­jekt­team davon, das Her­stel­lungs­kon­zept der bestehen­den Stra­ße zu ver­än­dern.

Neues Konzept setzt auf kontinuierliche Fertigung

Eine ers­te Her­aus­for­de­rung dabei stellt das Gene­rie­ren eines kon­ti­nu­ier­li­chen Pro­duk­ti­ons­stroms aus dem Batch-Reak­tor dar. Da die Reak­ti­on nicht ver­än­dert wer­den kann, muss ent­we­der über Puf­fer­be­häl­ter die Char­gen­her­stel­lung für den Down­stream-Pro­zess gestreckt oder ein zwei­ter Reak­tor zur alter­nie­ren­den Betriebs­wei­se ange­schafft wer­den.

Die nun anfal­len­den 240 kg Wirk­stoff aus 8.000 l pro Tag sind mit ca. 340 l/h als kon­ti­nu­ier­li­cher Pro­dukt­strom nur eine gerin­ge Belas­tung für eine voll­kon­ti­nu­ier­li­che Trenn­stu­fe wie den BHS Druck­dreh­fil­ter. Bereits eine klei­ne Pro­duk­ti­ons­grö­ße mit 0,5 m² Fil­ter­flä­che ist hier völ­lig aus­rei­chend. Im Unter­schied zum ursprüng­lich vor­han­de­nen 4.000 l‑Batchsystem, das aus dem gesam­ten Fest­stoff der Char­ge einen 30–50 cm hohen Fil­terku­chen bil­det, ver­rin­gert der ein­ge­setz­te BHS Druck­dreh­fil­ter vom Typ RPF P02 die Kuchen­stär­ke auf rund 10 mm, was einen erheb­lich gerin­ge­ren Kuchen­wi­der­stand gene­riert.

Deutliche Einsparungen bei gleichzeitig höherer Ausbeute

Dank des dün­ne­ren Fil­terku­chens lässt sich der Fil­tra­ti­ons­druck soweit redu­zie­ren, dass eine opti­mier­te Ein­stel­lung für dau­er­haft hohe Per­for­mance gewähr­leis­tet wer­den kann. Außer­dem ist es mög­lich, ein deut­lich dich­te­res Fil­ter­me­di­um ein­zu­set­zen, das zu sofor­ti­gem Klar­lauf führt und die zuvor unver­meid­li­che Trüb­lauf­pha­se erüb­rigt. Mit der Ver­hin­de­rung der Trüb­lauf­pha­se redu­ziert sich der Wirk­stoff­ver­lust gegen­über ursprüng­lich rund 25 Pro­zent auf weni­ger als 5 Pro­zent.

Bedingt durch den kom­pak­ten Auf­bau des Fil­terku­chens, die gerin­ge Kuchen­hö­he und die opti­mier­te Strö­mungs­füh­rung als idea­le Kol­ben­strö­mung gestal­tet sich die Wäsche des Fest­stof­fes zudem äußerst effek­tiv. Dank zusätz­li­chen Online-Moni­to­rings der Wasch­fil­tra­te kann in kür­zes­ter Zeit ein opti­mier­ter Wasch­mit­tel­be­darf ermit­telt wer­den. Die Fol­ge: eine Ein­spa­rung an Löse­mit­teln von rund 20 Pro­zent, was nicht nur den gesam­ten Her­stel­lungs­pro­zess ent­las­tet, son­dern auch eine merk­lich sta­bi­ler ein­ge­stell­te Kris­tal­li­sa­ti­ons­stu­fe ermög­licht.

Dank opti­mier­ter Kuchen­wä­sche mit­tels Kol­ben­strö­mung lässt sich das Wasch­fil­trat nun kom­plett nut­zen. Auch an die­ser Stel­le führt die kon­ti­nu­ier­li­che Ver­ar­bei­tung in Ver­bin­dung mit Pro­zess Ana­ly­ti­schen Tech­no­lo­gi­en (PAT) zum effi­zi­en­te­ren Ein­satz der Betriebs­mit­tel, was sich in der Erhö­hung der Aus­beu­te nie­der­schlägt. Denn mit der Reduk­ti­on im Gesamt­lö­se­mit­tel­ver­brauch unter die Maxi­mal­be­las­tung muss nun kein Pro­dukt wie bei der Rühr­druck­nut­sche ver­wor­fen wer­den.