Gefähr­li­cher Kon­flikt in der Krebszelle

Sehr schnell tei­len sich die Zel­len bestimm­ter Tumo­re, der “Neu­ro­blas­to­me”. Damit han­deln sie sich Pro­ble­me ein, die für sie töd­lich enden kön­nen. Eine neue Stu­die zeigt, wie sie die­ses Dilem­ma lösen. Neu­ro­blas­to­me tre­ten vor­wie­gend bei Kin­dern auf. Ein bestimm­ter Typ die­ser Tumo­re ist sehr aggres­siv und lässt sich nur schlecht behan­deln. Welt­weit fahn­den For­sche­rin­nen und For­scher daher nach einer Achil­les­fer­se der Erkrankung.
Rund 50 Pro­zent der Hoch­ri­si­ko-Neu­ro­blas­to­me ver­dan­ken ihre Bös­ar­tig­keit einem Pro­te­in namens MYCN. Die Sub­stanz kur­belt in der Krebs­zel­le die Akti­vi­tät bestimm­ter Gene an, die für das Wachs­tum des Tumors nötig sind. Doch gera­de dadurch ist MYCN auch für ein Dilem­ma mit­ver­ant­wort­lich, der sich als erheb­li­cher Schwach­punkt der Blas­to­me her­aus­stel­len könn­te. Denn die Neu­ro­blas­tom-Zel­len zeich­nen sich auch durch eine gestei­ger­te Tei­lungs­ak­ti­vi­tät aus. Vor jeder Tei­lung muss die betrof­fe­ne Zel­le eine kom­plet­te Kopie ihrer gesam­ten Erb­infor­ma­ti­on her­stel­len. Eine der bei­den Toch­ter­zel­len bekommt dann die­se Kopie, die ande­re das Original.
Zur glei­chen Zeit müs­sen Tei­le die­ser Infor­ma­ti­on — näm­lich die durch MYCN akti­vier­ten tumor­spe­zi­fi­schen Gene — aber noch mit Hoch­druck abge­le­sen wer­den. „Die Zel­le muss die­se bei­den Pro­zes­se koor­di­nie­ren“, erklärt Dimi­tri­os Papado­pou­los, der am Bio­zen­trum am Lehr­stuhl für Bio­che­mie und Mole­ku­lar­bio­lo­gie in der Arbeits­grup­pe von Pro­fes­sor Mar­tin Eilers forscht. „Ansons­ten läuft sie Gefahr, erheb­lich Scha­den zu nehmen.“

Kom­ple­xer Kopie­rer erzeugt eine Dublette

Es ist unge­fähr so, als wol­le man Pas­sa­gen eines Buches lesen, wäh­rend man es zur sel­ben Zeit kopiert. Dass dabei Feh­ler ent­ste­hen kön­nen, liegt auf der Hand. In der Neu­ro­blas­tom-Zel­le ist das nicht anders. Dort erzeugt ein kom­ple­xer Kopie­rer Schritt für Schritt eine Dublet­te des Erb­guts, der DNA — ein Vor­gang, der sich Repli­ka­ti­on nennt. Gleich­zei­tig fin­det aber noch ein wei­te­rer Pro­zess statt, die Tran­skrip­ti­on. Dabei schreibt eine ganz ande­re Maschi­ne die DNA-Abschnit­te ab, die die Zel­le benö­tigt, da sie die Bau­an­lei­tung für wich­ti­ge Pro­te­ine enthalten.
Auch in gesun­den Zel­len lau­fen Repli­ka­ti­on und Tran­skrip­ti­on ein Stück weit par­al­lel. In Neu­ro­blas­to­men ver­schärft MYCN die­ses Dilem­ma aller­dings deut­lich. „Es kommt also zu einem Kon­flikt“, sagt Papado­pou­los. „Als Fol­ge kann der DNA-Faden bei­spiels­wei­se zer­rei­ßen. Wenn die­ser Feh­ler nicht schnell repa­riert wird, bedeu­tet das für die Zel­le das Todes­ur­teil.“ Zusam­men mit Kol­le­gin­nen und Kol­le­gen hat er in sei­ner Stu­die erforscht, wie sie die­ser Gefahr begegnet.

Unter­stüt­zung durch einen zellei­ge­nen Schredder

Dem­nach nutzt sie dazu zwei unter­schied­li­che Mecha­nis­men: Einer­seits kann MYCN eine Art Schred­der im Zell­kern zur Hil­fe rufen, das RNA-Exo­som. Die­ses unter­bin­det die Erstel­lung der Abschrif­ten, die für die Her­stel­lung der Pro­te­ine benö­tigt wer­den. Der eigent­li­che Kopie­rer kann sei­ne Arbeit dadurch unge­hin­der­ter verrichten.
Kann MYCN kein Exo­som her­bei­ru­fen, rekru­tiert es alter­na­tiv ein Mole­kül namens BRCA1. Die­ses Mole­kül gibt in Ent­ste­hung begrif­fe­ne DNA-Abschrif­ten gewis­ser­ma­ßen zur direk­ten Ver­nich­tung frei. Zudem wer­den dann als Fol­ge auch kei­ne wei­te­ren Abschrif­ten mehr erstellt, so dass der Weg für den Kopie­rer eben­falls frei ist.
Die Ergeb­nis­se der Stu­die las­sen sich mög­li­cher­wei­se auch für künf­ti­ge The­ra­pien nut­zen. So hof­fen die For­schen­den, durch geeig­ne­te Wirk­stof­fe die Zusam­men­ar­beit zwi­schen MYCN und BRCA1 stö­ren zu kön­nen. „Wenn wir dann noch zusätz­lich ver­hin­dern, dass MYCN das Exo­som zur Hil­fe ruft, könn­te es in den Tumor­zel­len gehäuft zu schwer­wie­gen­den DNA-Schä­den kom­men“, erklärt Dimi­tri­os Papado­pou­los. „Auf die­se Wei­se lie­ßen sie sich viel­leicht abtö­ten — und zwar ganz gezielt, ohne dass Schä­den an ande­ren Zel­len zu befürch­ten sind.“