Struk­tur­ana­ly­se mit maschi­nel­lem Ler­nen ent­hüllt Tak­ti­ken des SARS-CoV-2-Virus

Bei der Fähig­keit des Virus spie­len die Pro­te­ine des SARS-Cov-2-Virus eine Schlüs­sel­rol­le, die mensch­li­che Immun­ab­wehr aus­zu­trick­sen und sich in Pati­en­ten­zel­len zu ver­meh­ren. Ein inter­na­tio­na­les For­schungs­team unter Betei­li­gung der Tech­ni­schen Uni­ver­si­tät Mün­chen (TUM) hat nun den bis­lang umfas­sends­ten und detail­reichs­ten Über­blick aller welt­weit ver­füg­ba­ren 3D-Struk­tu­ren der Viruspro­te­ine zusam­men­ge­tra­gen. Bei der Aus­wer­tung mit Metho­den der künst­li­chen Intel­li­genz kamen über­ra­schen­de Erkennt­nis­se zutage.
Wie gelingt es dem SARS-CoV-2-Virus, sich der Immun­ab­wehr zu ent­zie­hen und sich in den Zel­len von Pati­en­ten zu repli­zie­ren? Um die­se Fra­ge zu klä­ren, hat ein inter­na­tio­na­les For­schungs­team den bis­lang umfas­sends­ten Über­blick aller bis­her ver­füg­ba­ren Ana­ly­sen der exak­ten drei­di­men­sio­na­len Form der SARS-CoV-2-Pro­te­ine – dar­un­ter auch das bekann­te Spike-Pro­te­in – zusammengetragen.
Um die­se Über­sicht zu zusam­men­zu­stel­len, ver­wen­de­te das Team Hoch­durch­satz-Maschi­nen­ler­nen. Die­ser Ansatz ermög­licht es, basie­rend auf Ana­ly­sen ver­wand­ter Pro­te­ine, struk­tu­rel­le Zustän­de von Coro­na­vi­rus-Pro­te­inen vor­her­zu­sa­gen. Inzwi­schen besteht die Daten­bank aus 2.060 3D-Model­len mit ato­ma­rer Auf­lö­sung. Auf der Web­site Aqua­ria-COVID (https://aquaria.ws/covid) sind alle Struk­tur­mo­del­le frei verfügbar.

„Dies bie­tet einen bei­spiel­lo­sen Detail­reich­tum, der For­schen­den hel­fen wird, die mole­ku­la­ren Mecha­nis­men der COVID-19-Infek­ti­on bes­ser zu ver­ste­hen und The­ra­pien zur Bekämp­fung der Pan­de­mie zu ent­wi­ckeln, bei­spiels­wei­se indem sie poten­zi­el­le neue Angriffs­punk­te für zukünf­ti­ge Behand­lun­gen oder Impf­stof­fe identifizieren.“
— Burk­hard Rost, Inha­ber des Lehr­stuhls für Bio­in­for­ma­tik an der TU München

Die struk­tu­rel­le Land­kar­te erschließt das zusam­men­ge­tra­ge­ne Wissen

In einem zwei­ten Teil der Stu­die wur­de ein kom­ple­men­tä­rer Ansatz ver­wen­det, der als Human-in-the-Loop Machi­ne Lear­ning bekannt ist. Hier wur­de eine neu­ar­ti­ge, visu­el­le Schnitt­stel­le erzeugt, die alles zusam­men­fasst, was der­zeit über die drei­di­men­sio­na­le Form von SARS-CoV-2-Pro­te­inen bekannt ist – und was nicht.
For­schen­de kön­nen die visu­el­le Schnitt­stel­le auch als Navi­ga­ti­ons­hil­fe ver­wen­den, um für spe­zi­fi­sche For­schungs­fra­gen geeig­ne­te Struk­tur­mo­del­le zu fin­den. Die Arbeit mit den Model­len hat bereits eini­ge wich­ti­ge Hin­wei­se dar­auf gege­ben, wie Coro­na­vi­ren es schaf­fen, das Kom­man­do in unse­ren Zel­len übernehmen.

Wie Coro­na­vi­ren das Kom­man­do in unse­ren Zel­len übernehmen

Mit­hil­fe der Machi­ne-Lear­ning-Algo­rith­men iden­ti­fi­zier­te das Team drei Coro­na­vi­rus-Pro­te­ine (NSP3, NSP13 und NSP16), die mensch­li­che Pro­te­ine „nach­ah­men“ und den Wirts­zel­len erfolg­reich vor­gau­keln, sie sei­en kör­per­ei­ge­ne Pro­te­ine, die im bes­ten Inter­es­se der Zel­le arbeiten.
Die Model­lie­rung ergab auch fünf Coro­na­vi­rus-Pro­te­ine (NSP1, NSP3, Spike-Gly­ko­pro­te­in, Hüll­pro­te­in und ORF9b-Pro­te­in), die Pro­zes­se in mensch­li­chen Zel­len „zweck­ent­frem­den“ oder stö­ren. Auf die­se Wei­se gelingt es dem Virus, die Kon­trol­le zu über­neh­men, sei­nen Lebens­zy­klus zu ver­voll­stän­di­gen und sich auszubreiten.

Ver­ste­hen, wie das Virus funk­tio­niert – und wie man es stoppt

„Bei der Ana­ly­se die­ser Struk­tur­mo­del­le haben wir außer­dem neue Hin­wei­se dar­auf gefun­den, wie das Virus sein eige­nes Genom kopiert – das ist der zen­tra­le Pro­zess, der es dem Virus ermög­licht, sich bei Infi­zier­ten schnell aus­zu­brei­ten“, sagt Burk­hard Rost. „Die Erkennt­nis­se aus unse­rer Stu­die brin­gen uns näher an das Ver­ständ­nis, wie das Virus funk­tio­niert und was wir tun kön­nen, um es zu stoppen.“
„Je län­ger das Virus zir­ku­liert, des­to grö­ßer ist die Gefahr, dass es mutiert und neue Vari­an­ten wie den Del­ta-Stamm bil­det“, sagt Sean O’Donoghue, Erst­au­tor der Stu­die und Pro­fes­sor am Gar­van Insti­tu­te in Syd­ney. „Unse­re Res­sour­ce wird For­schern hel­fen zu ver­ste­hen, wie sich neue Virusstäm­me von­ein­an­der unter­schei­den – ein Puz­zle­teil, von dem wir hof­fen, dass es beim Bekämp­fen neu auf­tau­chen­der Vari­an­ten hilft.“