Neu­er Ansatz zur syn­the­ti­schen Her­stel­lung von Naturstoffen

Wis­sen­schaft­ler ent­wi­ckeln neu­en Ansatz zur syn­the­ti­schen Her­stel­lung von Natur­stof­fen (Ter­penen)
Ter­pe­ne sind Natur­stof­fe, deren Nach­bil­dung im Labor oft nur mühe­voll gelingt. Che­mi­ker der Uni­ver­si­tät zu Köln, Bonn und Basel haben eine der Natur nach­emp­fun­de­ne Syn­the­se­me­tho­de ent­wi­ckelt. Das berich­ten die For­scher in der Fach­zeit­schrift “Natu­re Catalysis”.
Ter­pe­ne bil­den die gröss­te Klas­se der in der Natur vor­kom­men­den che­mi­schen Ver­bin­dun­gen. Zu ihnen gehö­ren zum Bei­spiel zahl­rei­che äthe­ri­sche Öle, Ste­ro­ide oder kli­nisch rele­van­te Wirk­stof­fe wie das Mala­ria­me­di­ka­ment Artemi­s­i­nin oder das Krebs­the­ra­peu­ti­kum Tax­ol. Trotz ste­tig ver­fei­ner­ten Syn­the­se­me­tho­den kön­nen Che­mi­ker die­se struk­tu­rell kom­ple­xen Ver­bin­dun­gen im Labor jedoch nur schwer nach­bil­den. Oft sind zahl­rei­che, nicht immer selek­ti­ve Syn­the­se­schrit­te nötig und die Aus­beu­ten gering.

Die Natur macht es vor

Der ent­schei­den­de Schritt der Syn­the­se fin­det dabei im Hohl­raum einer kugel­för­mi­gen Ver­bin­dung statt – einer soge­nann­ten mole­ku­la­ren Kap­sel. Die dabei ver­wen­de­te Resor­ci­na­ren-Kap­sel ist bereits seit etwa 20 Jah­ren bekannt, ihre kata­ly­ti­sche Wir­kung ist jedoch erst vor kur­zem beschrie­ben wor­den. In orga­ni­schen Lösungs­mit­teln kann sich die Kap­sel mit­hil­fe von Was­ser­stoff­brü­cken selbst aus sechs klei­ne­ren, ring­för­mi­gen Ver­bin­dun­gen bilden.
Ana­log der Natur gehen die For­scher von einem Aus­gangs­stoff für die Syn­the­se aus, der von der Kap­sel umschlos­sen wird. Die­se setzt dann auf­grund der räum­li­chen Gege­ben­hei­ten die Bil­dung der Ter­pe­ne in Gang. Durch im Vor­läu­fer­stoff zuvor ein­ge­bau­te Kon­troll­ele­men­te wer­den zudem uner­wünsch­te Neben­re­ak­tio­nen ver­mie­den und die Trans­for­ma­ti­on in Rich­tung des gewünsch­ten Pro­dukts gelenkt.

Com­pu­ter­si­mu­la­tio­nen an der Uni­ver­si­tät zu Köln

Die Anwend­bar­keit des Kon­zep­tes wur­de durch die vier­stu­fi­ge Syn­the­se des Natur­stoffs Iso­lon­gi­fo­len belegt, mit der Bil­dung einer durch die Kap­sel kata­ly­sier­ten ring­för­mi­gen Ter­pen­ver­bin­dung als Schlüs­sel­schritt. Dies gelang – ver­gli­chen mit her­kömm­li­chen Syn­the­sen – in deut­lich weni­ger Schrit­ten und mit guter Aus­beu­te. Durch den Ein­satz von mar­kier­ten Vor­läu­fern und mit­hil­fe von Com­pu­ter­si­mu­la­tio­nen klär­ten die Che­mi­ker zudem den Reak­ti­ons­me­cha­nis­mus auf.
Die­se Com­pu­ter­si­mu­la­tio­nen fan­den an der Uni­ver­si­tät zu Köln unter der Lei­tung von Pro­fes­sor Bernd Gold­fuss am Insti­tut für Orga­ni­sche Che­mie statt. Durch den Ein­satz quan­ten­che­mi­scher Ver­fah­ren konn­te das Rät­sel der expe­ri­men­tell beob­ach­te­ten 13-C-Mar­kie­rung in Iso­lon­gi­fo­len auf­ge­klärt wer­den. Erst der Ein­satz die­ser Com­pu­ter­che­mie-Ver­fah­ren eröff­ne­te somit detail­lier­te Ein­bli­cke in die mole­ku­la­ren Mecha­nis­men der Iso­lon­gi­fo­len-Bil­dung. Die Anwen­dung die­ser Com­pu­ter-Che­mie-Metho­den wur­de ins­be­son­de­re durch Berech­nun­gen auf dem DFG finan­zier­ten Super­com­pu­ters CHEOPS (Rechen­zen­trum der Uni­ver­si­tät zu Köln) ermöglicht.