Nach Ami­no­säu­re-Aus­tausch bin­det RaTG13 an mensch­li­che Zellen

Das Fle­der­maus-Virus RaTG13 ist ein naher Ver­wand­ter von SARS-CoV‑2, doch anders als der Ver­ur­sa­cher der COVID-19-Pan­de­mie kann RaTG13 nur schlecht an mensch­li­che Zel­len ando­cken. Aller­dings reicht der Aus­tausch einer ein­zi­gen Ami­no­säu­re im Spike-Pro­te­in die­ses Fle­der­maus-Coro­na­vi­rus aus, damit es ähn­lich wie SARS-CoV‑2 über den ACE2-Rezep­tor an mensch­li­che Zel­len bin­den kann. Dies hat eine Stu­die aus dem Insti­tut für Mole­ku­la­re Viro­lo­gie des Uni­ver­si­täts­kli­ni­kums Ulm gezeigt, die jüngst im Fach­jour­nal Natu­re Com­mu­ni­ca­ti­ons publi­ziert wur­de. Ein wei­te­res Ergeb­nis der Arbeit: Eine Imp­fung gegen SARS-CoV‑2 kann mög­li­cher­wei­se hel­fen, das Über­sprin­gen von sol­chen Krankheitserregern.
Der Ver­ur­sa­cher der COVID-19-Pan­de­mie, SARS-CoV‑2, wur­de höchst­wahr­schein­lich direkt oder über einen Zwi­schen­wirt von Fle­der­mäu­sen auf den Men­schen über­tra­gen. Das Virus konn­te sich so rasch in der mensch­li­chen Bevöl­ke­rung aus­brei­ten, weil es mensch­li­che Lun­gen­zel­len effek­tiv infi­ziert. Wel­che Eigen­schaf­ten es Fle­der­maus­vi­ren ermög­li­chen, auf den Men­schen über­zu­sprin­gen, ist der­zeit noch wenig ver­stan­den. Bekannt ist, dass SARS-CoV‑2 mit sei­nem Spike-Pro­te­in am ACE2-Rezep­tor mensch­li­cher Zel­len ando­cken und dadurch in die Zel­len ein­drin­gen kann. Ein For­schungs­team um den Ulmer Viro­lo­gen Pro­fes­sor Frank Kirch­hoff hat nun gezeigt, dass der Aus­tausch einer ein­zi­gen Ami­no­säu­re im Spike-Pro­te­in des Fle­der­maus-Virus RaTG13 aus­reicht, damit die­ses Pro­te­in über den ACE2-Rezep­tor an mensch­li­che Zel­len ando­cken und zu deren Infek­ti­on füh­ren kann. Ver­öf­fent­licht wur­den die Ergeb­nis­se im renom­mier­ten Fach­jour­nal Natu­re Communications.

„Die geziel­te Muta­ti­on einer Ami­no­säu­re im Spike-Pro­te­in des RaTG13, genau­er gesagt an Posi­ti­on 403, erlaubt es die­sem Fle­der­maus-Coro­na­vi­rus, am sel­ben Rezep­tor anzu­do­cken wie SARS-CoV‑2: dem huma­nen ACE2-Rezeptor.“
— Pro­fes­sor Frank Kirch­hoff, Lei­ter des Insti­tuts für Mole­ku­la­re Viro­lo­gie am Uni­ver­si­täts­kli­ni­kum Ulm

Das For­schungs­team konn­te außer­dem den grund­le­gen­den Mecha­nis­mus auf­zei­gen, der erklärt, wie­so der ACE2-Rezep­tor auf das modi­fi­zier­te Spike-Pro­te­in plötz­lich eine so anzie­hen­de Wir­kung ent­fal­tet: „Die aus­ge­tausch­te Ami­no­säu­re im Spike-Pro­te­in des Virus ist posi­tiv gela­den und inter­agiert mit einer nega­tiv gela­de­nen Ami­no­säu­re im huma­nen ACE2-Rezep­tor-Mole­kül“, so Fabi­an Zech, Erst­au­tor der Stu­die und Dok­to­rand am Insti­tut für Mole­ku­la­re Virologie.
Die wis­sen­schaft­li­che Arbeit ist ein per­fek­tes Bei­spiel für das inter­dis­zi­pli­nä­re Zusam­men­spiel von expe­ri­men­tel­ler Labor­ar­beit und theo­re­ti­scher Com­pu­ter-Model­lie­rung. Auf der einen Sei­te haben die Ulmer Virus­for­scher und ‑for­sche­rin­nen durch die geziel­te Erzeu­gung von Muta­tio­nen (Muta­ge­ne­se) das Spike-Pro­te­in des Virus in sei­ner Ami­no­säu­ren-Zusam­men­set­zung ver­än­dert. Auf der ande­ren Sei­te hal­fen com­pu­ter­ge­stütz­te Model­lie­run­gen dabei, Pro­te­in­struk­tu­ren und Pro­te­in-Pro­te­in-Inter­ak­tio­nen auf­zu­klä­ren. Die­se wur­den von Dr. Chris­toph Jung aus dem Insti­tut für Elek­tro­che­mie der Uni­ver­si­tät Ulm von Pro­fes­sor Timo Jacob durch­ge­führt. Dabei kamen soge­nann­te reak­ti­ve Kraft­feld­me­tho­den zum Ein­satz, mit deren Hil­fe Ein­bli­cke in die phy­si­ko­che­mi­schen Eigen­schaf­ten und Wech­sel­wir­kungs­en­er­gien gewon­nen wer­den können.

Die umge­kehr­te Muta­ti­on macht SARS-CoV‑2 weni­ger infektiös

Die Ulmer Viro­lo­gen und Viro­lo­gin­nen habe es in die­ser wis­sen­schaft­li­chen Arbeit nicht nur geschafft, das Spike-Pro­te­in des Fle­der­maus-Coro­na­vi­rus RaTG13 mit gen­tech­ni­schen Ein­grif­fen in die Lage zu ver­set­zen, mensch­li­che Zel­len zu infi­zie­ren. Sie konn­ten auch nach­wei­sen, dass eine umge­kehr­te Muta­ti­on bei SARS-CoV‑2 (R403T) den Pan­de­mie-Erre­ger schwächt und eine Virus­in­fek­ti­on der mensch­li­chen Zel­len redu­ziert. Die­ses Ergeb­nis deu­tet dar­auf hin, dass die posi­tiv gela­de­ne Ami­no­säu­re wich­tig für die hohe Über­trag­bar­keit von SARS-CoV‑2 ist.
Das For­schungs­pro­jekt hat auf­ge­zeigt, wel­che Eigen­schaf­ten von Coro­na­vi­ren ent­schei­dend dafür sind, dass die­se als Zoo­no­sen auf den Men­schen über­sprin­gen kön­nen. Die Ergeb­nis­se tra­gen somit dazu bei, das Risi­ko zukünf­ti­ger vira­ler Pan­de­mien bes­ser abschät­zen zu kön­nen. Und noch ein wei­te­rer Aspekt macht die Stu­die inter­es­sant: So haben die For­schen­den außer­dem unter­sucht, ob aktu­el­le Imp­fun­gen gegen SARS-CoV‑2 vor nahe ver­wand­ten Fle­der­maus-Viren und damit vor zukünf­ti­gen Zoo­no­sen schüt­zen kön­nen. Das Ergeb­nis: „Die Seren von Per­so­nen, die gegen COVID-19 geimpft wur­den, konn­ten das Fle­der­maus-Virus effek­tiv unschäd­lich machen. Die SARS-CoV-2-Imp­fung könn­te also hel­fen, ein zukünf­ti­ges Über­sprin­gen sol­cher vira­len Erre­ger auf den Men­schen zu ver­hin­dern“, so die Forschenden.
Betei­ligt an die­sem For­schungs­pro­jekt des Ulmer Insti­tuts für Mole­ku­la­re Viro­lo­gie waren Virus­for­scher und Infek­ti­ons­bio­lo­gen aus Erlan­gen-Nürn­berg, Mün­chen und Göt­tin­gen sowie wei­te­re Ulmer Wis­sen­schaft­le­rin­nen und Wis­sen­schaft­ler aus der Elek­tro­che­mie, der Inne­ren Medi­zin und Medi­zi­ni­schen Mikro­bio­lo­gie. Unter­stützt wur­de die Stu­die – die als Pre­print bereits ver­öf­fent­licht wur­de und auf gro­ßes Inter­es­se stieß – von der DFG (u.a. aus dem Hei­sen­berg-Pro­gramm), vom BMBF, vom Frei­staat Bay­ern und der Inter­na­tio­na­len Gra­du­ier­ten­schu­le für Mole­ku­la­re Medi­zin (IGra­dU) der Uni­ver­si­tät Ulm. Rea­li­siert wur­de die­se wis­sen­schaft­li­che Arbeit im Rah­men des Ulmer Son­der­for­schungs­be­reichs 1279 „Nut­zung des mensch­li­chen Pep­ti­doms zur Ent­wick­lung neu­er anti­mi­kro­biel­ler und anti-Krebs Therapeutika“.