Cha­os im Navi­ga­ti­ons­sys­tem des Gehirns durch defek­ten Kaliumkanal

Damit unser Gehirn prä­zi­se räum­li­che Land­kar­ten erzeu­gen kann, ist der Kali­um­ka­nal KCNQ3 essen­ti­ell. Ist der Kanal defekt, hat das mess­ba­re Aus­wir­kun­gen auf das inne­re Navi­ga­ti­ons­sys­tem von Mäu­sen. Die jetzt in Natu­re Com­mu­ni­ca­ti­ons publi­zier­ten Erkennt­nis­se eines For­scher­teams unter Betei­li­gung des Leib­niz-For­schungs­in­sti­tuts für Mole­ku­la­re Phar­ma­ko­lo­gie (FMP) in Ber­lin sind auch für die Alz­hei­mer-For­schung relevant.
Kali­um ist unter ande­rem unent­behr­lich für die Erreg­bar­keit der Mus­kel- und Ner­ven­zel­len. Ver­schie­de­ne Ionen­ka­nä­le sor­gen dafür, dass Kali­um­io­nen über Zell­mem­bra­nen flie­ßen und dadurch elek­tri­sche Strö­me erzeu­gen. Vor 20 Jah­ren konn­te das Team von Prof. Tho­mas Jentsch vom Leib­niz-For­schungs­in­sti­tut für Mole­ku­la­re Phar­ma­ko­lo­gie (FMP) in Ber­lin die Gene für die Kali­um­ka­nal­fa­mi­lie KCNQ2‑5 iden­ti­fi­zie­ren und spä­ter zei­gen, dass Muta­tio­nen an KCNQ2 und KCNQ3 erb­li­che beding­te Epi­lep­sie beim Men­schen ver­ur­sa­chen kön­nen. Dank die­ser weg­wei­sen­den Arbei­ten konn­ten Phar­ma­fir­men ziel­ge­naue Anti­epi­lep­ti­ka entwickeln.
Nun haben ein Team von Mole­ku­lar­bio­lo­gen unter Feder­füh­rung von Tho­mas Jentsch und ein Team von Neu­ro­phy­sio­lo­gen, gelei­tet von Ale­xey Pono­ma­ren­ko (vor­mals FMP, heu­te Pro­fes­sor an der Fried­rich-Alex­an­der-Uni­ver­si­tät Erlan­gen-Nürn­berg) zusam­men mit Kol­le­gen der Uni­ver­si­ty of Con­nec­ti­cut und der Uni­ver­si­tät zu Köln Hin­wei­se gefun­den, dass KCNQ3 mög­li­cher­wei­se auch eine Rol­le bei der Alz­hei­mer Demenz und wei­te­ren kogni­ti­ven Stö­run­gen spie­len könnte.
Nor­ma­ler­wei­se wer­den bestimm­te Kali­um­strö­me vom Trans­mit­ter Ace­tyl­cho­lin gehemmt, was wich­tig für die Erreg­bar­keit im Kor­tex und damit ent­schei­dend für Gedächt­nis und Auf­merk­sam­keit ist. Die­se soge­nann­te cho­liner­ge Neu­ro­mo­du­la­ti­on geht bei Alz­hei­mer-Pati­en­ten bekannt­lich nach und nach verloren.
In der vor­lie­gen­den Arbeit unter­such­ten die For­schen­den die Rol­le der KCN­Q3-Kanä­le spe­zi­ell bei der Neu­ro­mo­du­la­ti­on des Navi­ga­ti­ons­sys­tems des Gehirns. Die soge­nann­ten Orts­fel­der (“place fiel­ds”), deren Ent­de­ckung vor eini­gen Jah­ren mit dem Nobel­preis aus­ge­zeich­net wur­de, die­nen dem Gehirn als inne­re Landkarte.

„Wir fan­den her­aus, wie ver­schie­de­ne Signa­le, die von Orts­zel­len unter der Kon­trol­le von KCN­Q3-Kanä­len erzeugt wer­den, mit den Gehirn­rhyth­men inter­agie­ren und so prä­zi­se räum­li­che Kar­ten bilden.“
— Ale­xey Ponomarenko

Bei Knock-out-Mäu­sen mit defek­tem KCN­Q3-Kanal, die von Tho­mas Jentsch’s Grup­pe erzeugt wur­den, zeig­te sich jedoch ein ande­res Bild: Wäh­rend bei gesun­den Mäu­sen die Akti­vi­täts­mus­ter der Orts­zel­len einer bestimm­ten räum­li­chen und zeit­li­chen Abfol­ge unter­la­gen, lief bei den Knock-Out-Mäu­sen die syn­ap­ti­sche Über­tra­gung von ein­zel­nen oder meh­re­ren Signa­len gleich­zei­tig (Sal­ven) mehr oder weni­ger chao­tisch ab.
„Sal­ven haben nor­ma­ler­wei­se einen bestimm­ten Rhyth­mus, wann sie abge­feu­ert wer­den. Bei den Mutan­ten wer­den sie jedoch nicht mehr durch den Rhyth­mus kon­trol­liert, son­dern zu völ­lig zufäl­li­gen Zeit­punk­ten bzw. Pha­sen des Rhyth­mus abge­feu­ert“, erklärt Pono­ma­ren­ko. „Dadurch wer­den ein­zel­ne Akti­ons­po­ten­zia­le unter­drückt und es kommt zu einem Ungleich­ge­wicht zwi­schen ver­schie­de­nen Akti­vi­täts­mus­tern in den Nervenzellen.“
15 Mikro­me­ter dün­ne Sili­kon-Elek­tro­den, die im Hip­po­cam­pus der Nager implan­tiert wor­den waren, lie­fer­ten zusam­men mit opto­ge­ne­ti­schen Unter­su­chun­gen die span­nen­den Ein­bli­cke ins Gehirn. Die ame­ri­ka­ni­schen Kol­le­gen konn­ten dar­über hin­aus zei­gen, dass der feh­len­de KCN­Q3-Kanal zu einer star­ken Reduk­ti­on der Kali­um­strö­me (hier M‑Strom) in den Ner­ven­zel­len führte.
„Obwohl die bis­her ver­füg­ba­ren Daten für eine kli­ni­sche Anwen­dung nicht aus­rei­chen, las­sen unse­re Erkennt­nis­se ver­mu­ten, dass die KCN­Q3-Kanä­le ein poten­zi­el­les Ziel für die zukünf­ti­ge Erfor­schung von Medi­ka­men­ten gegen Alz­hei­mer- und ande­ren Demen­zen sein könn­ten“, betont Prof. Pono­ma­ren­ko, „zumin­dest im frü­hen Sta­di­um, wo die Orts­zel­len wahr­schein­lich noch vor­han­den sind, aber die cho­liner­ge Neu­ro­mo­du­la­ti­on schon nach­ge­las­sen hat.“  Wei­te­re Unter­su­chun­gen sol­len nun fol­gen, um die Rol­le von KCNQ3 im Gehirn noch bes­ser zu verstehen.