Kom­ple­xer Regel­kreis schützt vor Krebs

Über Leben und Tod einer Zel­le ent­schei­det das Anti-Tumor-Pro­te­in p53: Erkennt es Schä­den im Erb­gut, treibt es die Zel­le in den Selbst­mord. Eine neue For­schungs­ar­beit an der Tech­ni­schen Uni­ver­si­tät Mün­chen (TUM) zeigt, dass die­se kör­per­ei­ge­ne Krebs­ab­wehr nur funk­tio­niert, wenn bestimm­te Pro­te­ine, die Cha­pe­ro­ne, dies zulassen.
Eine Krebs­the­ra­pie ohne Neben­wir­kun­gen, die gezielt nur Tumor­zel­len angreift – noch kön­nen Ärz­te und Pati­en­ten davon nur träu­men. Dabei hat die Natur ein sol­ches geziel­tes Anti-Tumor-Pro­gramm längst erfun­den. Jede unse­rer Zel­len ist damit aus­ge­stat­tet: Wer­den gra­vie­ren­de Schä­den im Erb­gut erkannt, zer­stört sich die Zel­le selbst und ver­hin­dert so das Wachs­tum des Tumors. Ein Münch­ner For­schungs­team hat jetzt den kom­ple­xen Rege­lungs­me­cha­nis­mus, an dem ver­schie­de­ne Pro­te­ine betei­ligt sind, entschlüsselt.
„Dass es einen sol­chen Rege­lungs­me­cha­nis­mus gibt, und dass dabei das Tumor­sup­pres­sor-Pro­te­in p53 eine Schlüs­sel­rol­le spielt, weiß man schon lan­ge. Nicht bekannt war bis­her, wel­che Rol­le mole­ku­la­re Cha­pe­ro­ne bei der Regu­la­ti­on der zel­lu­lä­ren Maschi­ne­rie spie­len“, erklärt Prof. Johan­nes Buch­ner, Inha­ber des Lehr­stuhls für Bio­tech­no­lo­gie an der TUM.

Blick in die mole­ku­la­re Maschine

Die­se Cha­pe­ro­ne – der Name stammt aus dem Eng­li­schen und bedeu­tet „Anstands­da­me“ – sind Pro­te­ine, die dar­über wachen, dass sich ande­re Pro­te­ine rich­tig fal­ten und damit funk­ti­ons­tüch­tig sind. Im Labor konn­ten die For­sche­rin­nen und For­scher zei­gen, dass zwei Grup­pen die­ser Cha­pe­ron-Pro­te­ine, Hsp70, Hsp40 und Hsp90, die Funk­ti­on des Tumor­sup­pres­sor-Pro­te­ins p53 steu­ern, indem sie sei­ne drei­di­men­sio­na­le Struk­tur beeinflussen.
Im Reagenz­glas beob­ach­te­ten die Bio­che­mi­ker was pas­siert, wenn sie zu einer Lösung, die p53 ent­hält, die Cha­pe­ro­ne Hsp40 und Hsp70 zuga­ben. p53 ver­lor dadurch sei­ne Fähig­keit an DNA zu bin­den. Damit kam auch sei­ne bio­lo­gi­sche Akti­vi­tät zum Erliegen.

Ein Leuch­ten offen­bart die Struktur

Doch was steckt dahin­ter? Um die­se Fra­ge beant­wor­ten zu kön­nen, mar­kier­ten die Wis­sen­schaft­le­rin­nen und Wis­sen­schaft­ler p53 mit fluo­res­zie­ren­den Farb­stof­fen. Damit konn­ten sie die Struk­tur ein­zel­ner p53 Mole­kü­le ver­mes­sen. p53 allei­ne liegt gefal­tet vor, unter dem Ein­fluss von Hsp40 und Hsp70 wird es unter Ener­gie­ver­brauch voll­stän­dig ent­fal­tet. Den gegen­tei­li­gen Effekt hat die Zuga­be des Cha­pe­rons Hsp90: Es über­führt das ent­fal­te­te p53 wie­der in die akti­ve, gefal­te­te Form.
„Die­ser enor­me Ein­fluss der Cha­pe­ro­ne hat uns über­rascht“, erin­nert sich Buch­ner. „Die Zel­le ver­fügt hier über einen äußerst kom­ple­xen Regel­me­cha­nis­mus, mit dem die Cha­pe­ro­ne das Tumor­sup­pres­sor-Pro­te­in in Schach hal­ten.“ Solan­ge die mole­ku­la­ren Anstands­da­men zur Ver­fü­gung ste­hen, ist p53 ent­fal­tet und bio­lo­gisch inak­tiv. Gerät die Zel­le aber unter Stress und die Cha­pe­ro­ne müs­sen an ande­ren Orten für Ord­nung sor­gen, fal­tet sich p53, hef­tet sich an die DNA und löst, wenn nötig, den zel­lu­lä­ren Selbst­mord aus.
Laut Buch­ner, könn­te das Ver­ständ­nis die­ses mole­ku­la­ren Zusam­men­spiels in Zukunft mit dazu bei­tra­gen, die Rol­le der Pro­te­ine bes­ser zu verstehen.