3D-Druck für zeit­ge­steu­er­te Wirkstofffreisetzung

Mit einer Kom­bi­na­ti­on aus fort­schritt­li­chen Berech­nungs­me­tho­den und 3D-Druck wer­den Objek­te her­ge­stellt, die sich in Flüs­sig­kei­ten auf eine bestimm­te Wei­se auf­lö­sen. Eine Grup­pe von Infor­ma­ti­kern des Max-Planck-Insti­tuts für Infor­ma­tik in Saar­brü­cken und der Uni­ver­si­ty of Cali­for­nia in Davis hat ein Ver­fah­ren ent­wi­ckelt, bei dem allein die Form des Objekts für eine zeit­ge­steu­er­te Wirk­stoff­frei­set­zung aus­schlag­ge­bend ist.

Die Steue­rung des Arz­nei­mit­tel­spie­gels im Pati­en­ten ist ein wich­ti­ger Bestand­teil der Medi­ka­ti­on. Bei der intra­ve­nö­sen Infu­si­on wird die Kon­zen­tra­ti­on im Blut durch die Tropf­ge­schwin­dig­keit mul­ti­pli­ziert mit dem Anteil des Arz­nei­mit­tels in der Infu­si­ons­lö­sung bestimmt. Ein kon­stan­ter Wirk­stoff­spie­gel kann zum Bei­spiel erreicht wer­den, indem zunächst eine hohe Dosis ver­ab­reicht wird und die­se dann durch klei­ne­re Dosen auf­recht­erhal­ten wird. Bei der ora­len Ver­ab­rei­chung ist die­ses Regime aller­dings schwie­ri­ger zu gewähr­leis­ten. Eine Idee wäre die Ver­wen­dung von Mul­ti­kom­po­nen­ten- und Mul­ti­ma­te­ri­al­struk­tu­ren mit unter­schied­li­chen Wirk­stoff­kon­zen­tra­tio­nen an ver­schie­de­nen Stel­len, die nur schwie­rig her­zu­stel­len sind. Die Fort­schrit­te im 3D-Druck und des­sen Fähig­keit zur Her­stel­lung kom­ple­xer For­men, ermög­li­chen als prak­ti­ka­ble Opti­on ande­rer­seits die Her­stel­lung von Frei­form-Arz­nei­mit­teln mit einer kon­stan­ten Ver­tei­lung der Bio­che­mi­ka­lie im Trä­ger­ma­te­ri­al. Bei sol­chen Arz­nei­mit­teln hängt die Frei­set­zung aus­schließ­lich von der geo­me­tri­schen Form ab, die leich­ter zu gewähr­leis­ten und zu kon­trol­lie­ren ist.

In dem von Dr. Vahid Baba­ei (MPI für Infor­ma­tik) und Prof. Juli­an Panet­ta (UC Davis) gelei­te­ten Pro­jekt wer­den 3D-Objek­te her­ge­stellt, die sich in einer gewünsch­ten Funk­ti­on der Zeit auf­lö­sen und so ihren Inhalt kon­trol­liert frei­set­zen. Durch eine geschick­te Kom­bi­na­ti­on von mathe­ma­ti­scher Model­lie­rung, expe­ri­men­tel­lem Auf­bau und 3D-Druck kann das Team 3D-For­men dru­cken, die beim Auf­lö­sen eine zeit­lich fest­ge­leg­te Men­ge an Medi­ka­men­ten abge­ben. Auf die­se Wei­se las­sen sich bei der ora­len Ver­ab­rei­chung vor­be­stimm­te Wirk­stoff­kon­zen­tra­tio­nen einstellen.

Da nach der Ein­nah­me im Ver­dau­ungs­trakt kei­ne äuße­re Beein­flus­sung mehr mög­lich ist, muss die gewünsch­te zeit­ab­hän­gi­ge Wirk­stoff­frei­set­zung durch die Form (akti­ve Ober­flä­che, die sich auf­löst) des Pro­be­kör­pers erzeugt wer­den. Mit eini­gem Auf­wand kann die zeit­ab­hän­gi­ge Frei­set­zung aus einer gege­be­nen geo­me­tri­schen Form berech­net wer­den. Für eine Kugel bei­spiels­wei­se ist sie streng pro­por­tio­nal zur abneh­men­den Kugel­ober­flä­che.  Das For­scher­team pro­pa­giert eine, auf geo­me­tri­scher Intui­ti­on beru­hen­de, Vor­wärts­si­mu­la­ti­on der­art, dass Objek­te schicht­wei­se auf­ge­löst wer­den. Prak­ti­ker sind jedoch meist dar­an inter­es­siert, zunächst eine gewünsch­te Frei­set­zung zu defi­nie­ren und dann eine Form zu fin­den, die sich gemäß die­sem Frei­set­zungs­pro­fil auf­löst. Selbst bei die­ser effi­zi­en­ten Vor­wärts­si­mu­la­ti­on ist das Rever­se Engi­nee­ring zur Ermitt­lung der geeig­ne­ten drei­di­men­sio­na­len Form für ein gewünsch­tes Arz­nei­mit­tel­re­gime mit Schwie­rig­kei­ten verbunden.

Hier kommt die Topo­lo­gie­op­ti­mie­rung (TO) zum Ein­satz: Vor­wärts­si­mu­la­tio­nen wer­den inver­tiert, um eine Form zu fin­den, die eine bestimm­te Eigen­schaft auf­weist. Ursprüng­lich für mecha­ni­sche Bau­tei­le ent­wi­ckelt, hat die TO inzwi­schen ein brei­tes Anwen­dungs­spek­trum gefun­den. Die Arbeits­grup­pe schlägt eine inver­se Design­stra­te­gie vor, um die Form aus dem Frei­set­zungs­ver­hal­ten auf der Grund­la­ge der Topo­lo­gie­op­ti­mie­rung zu fin­den. Die Auf­lö­sung wird mit Hil­fe von Expe­ri­men­ten vali­diert: Die gemes­se­nen Frei­set­zungs­kur­ven lie­gen nahe an den gewünsch­ten Werten.

Im Ver­suchs­auf­bau wer­den die Objek­te mit einem Fila­ment-3D-Dru­cker gedruckt. Die Auf­lö­sung der Objek­te wird dann mit einem Kame­ra­sys­tem aus­ge­wer­tet, tat­säch­lich gemes­sen und nicht nur durch ein mathe­ma­ti­sches Modell berech­net. Zu die­sem Zweck wird die opti­sche Durch­läs­sig­keit des Lösungs­mit­tels optisch erfasst. Im Gegen­satz zu übli­chen Mess­ver­fah­ren, bei denen die Wirk­stoff­kon­zen­tra­ti­on direkt bestimmt wird (zum Bei­spiel durch Titra­ti­on), ist die­se Metho­de schnel­ler und ein­fa­cher ein­zu­rich­ten. Opti­sche Metho­den zur Mes­sung der Wirk­stoff­dich­te sind schon län­ger im Ein­satz: Beim Ein­mai­schen von Trau­ben zur Wein­her­stel­lung wird der Zucker­ge­halt (Öchs­le) des Trau­ben­saf­tes refrak­to­me­trisch bestimmt.

Die Metho­de des inver­sen Designs kann auch die unter­schied­li­chen Her­stell­bar­keits­be­schrän­kun­gen der ver­schie­de­nen Fer­ti­gungs­sys­te­me berück­sich­ti­gen. Sie kann bei­spiels­wei­se so modi­fi­ziert wer­den, dass sie extru­dier­ba­re For­men erzeugt und einer Mas­sen­pro­duk­ti­on nicht im Wege steht. Über die dis­ku­tier­te Anwen­dung in der Phar­ma­zie hin­aus sind damit auch die Her­stel­lung von Kata­ly­sa­tor­kör­pern oder grob­kör­ni­gen Dün­ge­mit­teln denkbar.