Kom­ple­xe Erkennt­nis­se zur Signal­über­tra­gung in Zellen

Eine hoch­kom­ple­xe Ange­le­gen­heit in Zel­len ist die Signal­über­tra­gung. So regu­liert TGF‑ß vie­le Zell­funk­tio­nen wäh­rend der Ent­wick­lung von Mensch und Tier, aber auch im erwach­se­nen Orga­nis­mus. Wie das im Detail funk­tio­niert, ist nur unvoll­stän­dig bekannt. Klar ist, dass sich akti­vier­tes TGF‑ß zunächst an Rezep­to­ren bin­det, die sich an der Zell­ober­flä­che befin­den. Die TGF-ß-Rezep­to­ren wie­der­um akti­vie­ren in der Zel­le ein Pro­te­in namens SMAD3. Die­ses lagert sich dann mit SMAD4 zusam­men und wan­dert gemein­sam mit ihm in den Zell­kern. Dort beein­flus­sen die SMAD-Pro­te­ine, in wel­chem Aus­maß Gene ange­schal­tet und in Pro­te­ine und ande­re Gen­pro­duk­te über­setzt werden.
For­schen­de der Goe­the-Uni­ver­si­tät Frank­furt, der Uni­ver­si­tät Hei­del­berg, des Deut­schen Krebs­for­schungs­zen­trums sowie der Uni­ver­si­täts­kli­ni­ken Hei­del­berg und Jena haben nun her­aus­ge­fun­den, wie der Von-Hip­pel-Tumor­sup­pres­sor (pVHL) in die­sen Signal­weg ein­greift. Tumor­sup­pres­so­ren sind Pro­te­ine, deren Defekt oder Man­gel in einem viel­zel­li­gen Orga­nis­mus mit einem hohen Risi­ko ein­her­geht, dass Zel­len zu Tumor­zel­len ent­ar­ten. Die Wis­sen­schaft­ler berich­ten im „Jour­nal of Cell Bio­lo­gy“ über den erst­ma­li­gen Nach­weis, dass pVHL das SMA­D3-Pro­te­in abbaut. Dies geschieht bereits, bevor sich SMAD3 und SMAD4 ver­bin­den. pVHL hemmt somit die Signal­ket­te, die von akti­vier­tem TGF‑ß aus­geht. „Die­sen Nach­weis konn­ten wir sowohl in Kul­tu­ren mensch­li­cher Zel­len als auch an Tau­flie­gen der Gat­tung Dro­so­phi­la erbrin­gen“, sagt Letzt­au­tor Dr. Xin­lai Cheng. „Das spricht dafür, dass pVHL schon sehr früh in der Evo­lu­ti­on die regu­lie­ren­de Funk­ti­on über­nom­men hat, die wir nun auf­ge­deckt haben.“
Xin­lai Cheng ist seit 2019 Lei­ter einer Nach­wuchs­grup­pe am Buch­mann Insti­tut für Mole­ku­la­re Lebens­wis­sen­schaf­ten der Goe­the-Uni­ver­si­tät. Begon­nen hat­te er die Unter­su­chun­gen am Insti­tut für Phar­ma­zie und Mole­ku­la­re Bio­tech­no­lo­gie der Uni­ver­si­tät Hei­del­berg. Sein Men­tor Prof. Ste­fan Wölfl erläu­ter­te eine wich­ti­ge Erkennt­nis, die sich aus dem gefun­de­nen Zusam­men­hang zwi­schen pVHL und dem TGF-ß-Signal­weg ergibt:

„pVHL ist bekann­ter­ma­ßen dar­an betei­ligt, wie Zel­len Sauer­stoff gleich­sam füh­len und auf des­sen unter­schied­li­che Ver­füg­bar­keit reagie­ren. Somit beein­flusst die Ver­sor­gung von Zel­len mit Sauer­stoff auch die TGF‑ß Signalübertragung.“
— Prof. Ste­fan Wölfl

Die Ent­de­ckung der For­schen­den bie­tet neue Chan­cen für die Ent­wick­lung von Medi­ka­men­ten gegen Krebs. „Könn­te man bei­spiels­wei­se mit einem Wirk­stoff die pVHL-Akti­vi­tät gezielt regu­lie­ren, so wür­de man dar­über auch den TGF‑ß Signal­weg beein­flus­sen, der wie­der­um eine gro­ße Rol­le bei der Bil­dung von Tumo­ren und spe­zi­ell von Meta­sta­sen spielt“, sagt Xin­lai Cheng. Tumor­zel­len kön­nen sich gut an ihre Umge­bung im Orga­nis­mus und an unter­schied­li­che Sauer­stoff­ver­füg­bar­kei­ten anpas­sen. Dabei hilft ihnen, dass sie in ihrer zel­lu­lä­ren Akti­vi­tät sehr fle­xi­bel sind. Die­se Akti­vi­tät wird unter ande­rem durch den TGF-ß-Signal­weg reguliert.