Inno­va­ti­ver Ansatz für opti­mier­te The­ra­pie­stra­te­gie bei Aku­ter Mye­loi­scher Leukämie

Die Akti­vi­tät unse­rer Gene wird von den Pro­te­inen “Tran­skrip­ti­ons­fak­to­ren” gesteu­ert. Die­se Pro­te­ine kön­nen daher bei feh­ler­haf­ter Funk­ti­on zu Krank­hei­ten, zum Bei­spiel zur Ent­ste­hung von Krebs, füh­ren. Eines die­ser Pro­te­ine namens „MYB“ spielt bei der aku­ten mye­loi­schen Leuk­ämie (AML) und mög­li­cher­wei­se ande­ren Leuk­ämien eine bedeu­ten­de Rol­le. AML ist eine der häu­figs­ten Leuk­ämien mit einer schlech­ten Pro­gno­se, beson­ders bei älte­ren Pati­en­ten. Ein For­schungs­team der West­fä­li­schen Wil­helms-Uni­ver­si­tät Müns­ter hat nun im Rah­men eines von der Wil­helm San­der-Stif­tung geför­der­ten For­schungs­pro­jek­tes neue Erkennt­nis­se zum MYB-Pro­te­in und des­sen Hem­mung als mög­li­chem the­ra­peu­ti­schem Ansatz­punkt gewonnen.
Das Ver­ständ­nis der Ursa­chen von Krebs­er­kran­kun­gen ist in den letz­ten Jah­ren dra­ma­tisch gewach­sen. Neue, für die Ent­ste­hung von Tumo­ren ver­ant­wort­li­che Gene und Pro­te­ine wur­den iden­ti­fi­ziert und bio­lo­gi­sche Zusam­men­hän­ge cha­rak­te­ri­siert. Die Trans­for­ma­ti­on die­ser Erkennt­nis­se in prak­ti­sche The­ra­pien zur Behand­lung die­ser Erkran­kun­gen ist jedoch oft ein lang­wie­ri­ger Pro­zess.
Die Arbeits­grup­pe um Prof. Dr. Karl-Heinz Klemp­nau­er am Insti­tut für Bio­che­mie der West­fä­li­schen Wil­helms-Uni­ver­si­tät Müns­ter (WWU) beschäf­tigt sich schon seit vie­len Jah­ren mit dem MYB-Pro­te­in. Klemp­nau­er war bereits 1984 als Post­dok­to­rand im Labor des Nobel­preis­trä­gers Micha­el Bishop an der Uni­ver­si­ty of Cali­for­nia in San Fran­cis­co (UCSF), USA, auf die­ses Pro­te­in gesto­ßen und hat seit­dem vie­le Aspek­te sei­ner Funk­ti­on unter­sucht. Unter ande­rem haben er und sein For­schungs­team einen Zusam­men­hang zwi­schen aku­ter mye­loi­scher Leuk­ämie (AML) und einer Über­ak­ti­vi­tät des Tran­skrip­ti­ons­fak­tors MYB ent­deckt und daher die Hem­mung des MYB-Pro­te­ins als mög­li­che the­ra­peu­ti­sche Stra­te­gie für AML in den Blick genommen.
So gelang es den Wis­sen­schaft­lern* um Karl-Heinz Klemp­nau­er bereits vor eini­ger Zeit erst­mals zu zei­gen, dass bestimm­te nie­der­mo­le­ku­la­re Sub­stan­zen in der Lage sind, die Akti­vi­tät von MYB zu hem­men, indem sie des­sen Zusam­men­spiel mit einem soge­nann­ten Ko-Akti­va­tor behin­dern. Ko-Akti­va­to­ren sind Pro­te­ine, die die regu­la­to­ri­sche Wir­kung von Tran­skrip­ti­ons­fak­to­ren auf ihre Ziel­ge­ne ver­stär­ken. Die Hem­mung des Zusam­men­spiels zwi­schen MYB und des­sen Ko-Akti­va­tor führt dazu, dass die Ver­meh­rung von AML-Zel­len blo­ckiert wird. Die Arbeits­grup­pe konn­te somit erst­mals nach­wei­sen, dass die Hem­mung der MYB-Akti­vi­tät durch einen Inhi­bi­tor die Ver­meh­rung von AML-Zel­len blo­ckiert. In einem Maus­mo­dell der AML führ­te dies zu einem deut­lich län­ge­ren Über­le­ben der Tie­re nach Appli­ka­ti­on eines sol­chen Hemm­stoffs, ver­gli­chen mit den Tie­ren der unbe­han­del­ten Kontrollgruppe.
Ziel des For­schungs­teams war es nun, im Rah­men des von der Wil­helm San­der-Stif­tung geför­der­ten Pro­jek­tes wei­te­re und effek­ti­ve­re MYB-Inhi­bi­to­ren zu iden­ti­fi­zie­ren. Zum einen konn­ten Klemp­nau­er und Kol­le­gen zei­gen, dass soge­nann­te His­ton-Deace­tyla­se (HDAC)-Inhibitoren, che­mi­sche Ver­bin­dun­gen die bereits für die The­ra­pie bestimm­ter Krebs­ar­ten ein­ge­setzt wer­den, auch sehr wirk­sa­me MYB-Inhi­bi­to­ren sind [1]. HDAC sind Enzy­me, die u. a. Histone – dies sind wich­ti­ge Pro­te­ine, die für die „Ver­pa­ckung“ der DNA im Zell­kern zustän­dig sind – che­misch ver­än­dern. Sie regeln damit direkt die Genex­pres­si­on, d. h. die Tran­skrip­ti­on von gene­ti­scher Infor­ma­ti­on und sind auch an wei­te­ren Pro­zes­sen, wie der Kon­trol­le des Zell­zy­klus und der Ent­wick­lung des Orga­nis­mus, beteiligt.
Zum ande­ren hat die Arbeits­grup­pe zusam­men mit Koope­ra­ti­ons­part­nern eine wei­te­re bis­her unbe­kann­te Ver­bin­dung gefun­den, die ähn­lich effek­tiv wie die HDAC-Inhi­bi­to­ren, die Akti­vi­tät des MYB-Pro­te­ins hemmt. Das Beson­de­re bei die­ser als „Bcr-TMP“ bezeich­ne­ten Ver­bin­dung ist, dass sie zusätz­lich auch die Funk­ti­on der soge­nann­ten Mikro­tu­bu­li hemmt. Mikro­tu­bu­li bil­den ein Netz­werk von dyna­misch auf- und abbau­ba­ren, dün­nen, faden­för­mi­gen Zell­struk­tu­ren (Pro­te­in­fi­la­men­ten) inner­halb der Zel­le, wel­ches unter ande­rem für die Zell­tei­lung benö­tigt wird. Inhi­bi­to­ren, die die­ses Netz­werk zer­stö­ren, sind schon län­ger bekannt und wer­den auf­grund ihrer Fähig­keit, die Zell­tei­lung und damit die Ver­meh­rung von Zel­len zu hem­men, bereits seit vie­len Jah­ren in der Krebs­the­ra­pie ein­ge­setzt. Das Beson­de­re die­ses neu­en Inhi­bi­tors ist – so ver­mu­ten Klemp­nau­er und Kol­le­gen –, dass er in AML-Zel­len gleich­zei­tig zwei unter­schied­li­che, für die Ver­meh­rung der Zel­len wich­ti­ge Pro­zes­se atta­ckiert: zum einen die Regu­la­ti­on von Genen durch den Tran­skrip­ti­ons­fak­tor MYB und zum ande­ren den Pro­zess der Zell­tei­lung [2].