Inno­va­ti­ve Erkennt­nis­se zu Ent­ste­hung und Klas­si­fi­zie­rung in Subtypen

Eine der töd­lichs­ten Tumor­ar­ten ist Bauch­spei­chel­drü­sen­krebs . Die Krank­heit wird oft erst in lokal fort­ge­schrit­te­nen oder meta­stasier­ten Tumor­sta­di­en ent­deckt, wenn ein chir­ur­gi­scher Ein­griff zu spät kommt. For­schen­de um Dr. Ivon­ne Regel vom LMU Kli­ni­kum in Mün­chen konn­ten nun wich­ti­ge neue Erkennt­nis­se zu den Ursa­chen der Tumor­ent­ste­hung gewin­nen. Zudem gelang es ihnen, ver­schie­de­ne Tumor­sub­ty­pen, basie­rend auf Unter­schie­den in ihren Stoff­wech­sel­pro­gram­men zu defi­nie­ren. Geför­dert von der Wil­helm San­der-Stif­tung leis­ten sie damit einen bedeu­ten­den Bei­trag für die Früh­erken­nung und für die indi­vi­dua­li­sier­te Medi­zin, um die Hei­lungs­chan­cen von Bauch­spei­chel­drü­sen­krebs­pa­ti­en­ten zu verbessern.
Das duk­ta­le Ade­no­kar­zi­nom der Bauch­spei­chel­drü­se, auch Pan­kre­as­kar­zi­nom genannt, ist eine rela­tiv sel­te­ne, jedoch beson­ders bös­ar­ti­ge Erkran­kung. Sie stellt die viert­häu­figs­te Ursa­che für krebs­be­ding­te Todes­fäl­le in der Euro­päi­schen Uni­on dar und nur ca. 10 Pro­zent der Pati­en­ten über­le­ben die ers­ten fünf Jah­re nach ihrer Dia­gno­se. Das liegt an dem aggres­si­ven Wachs­tum und einer spä­ten Dia­gno­se des Tumors. Bauch­spei­chel­drü­sen­krebs äußert sich oft erst dann, wenn bereits ande­re Orga­ne betrof­fen sind und Meta­sta­sen vor­lie­gen. Um die Hei­lungs­chan­ce von Bauch­spei­chel­drü­sen­krebs­pa­ti­en­ten zu ver­bes­sern, ist es von gro­ßer Dring­lich­keit neue Bio­mar­ker für die Früh­erken­nung zu fin­den. Ein wei­te­rer wesent­li­cher Schritt besteht dar­in, Tumor-spe­zi­fi­sche Signal­we­ge zu iden­ti­fi­zie­ren, die den aggres­si­ven Krank­heits­ver­lauf ver­ur­sa­chen um damit neue Angriffs­punk­te für The­ra­pie­an­sät­ze zu ermitteln.

TLR3/IR­F3/IR­F7-Signal­weg ent­schei­dend für die Pankreaskarzinomentwicklung

Die Ent­wick­lung eines Pan­kre­as­kar­zi­noms ist ein dyna­mi­scher Pro­zess, der mit einer Gewe­be­schä­di­gung und Ent­zün­dungs­re­ak­ti­on in der Bauch­spei­chel­drü­se ein­her­geht. Bei einer Bauch­spei­chel­drü­sen­ent­zün­dung (Pan­krea­ti­tis) besitzt das Organ einen Selbst­hei­lungs­me­cha­nis­mus. Nor­ma­le Pan­kre­as­zel­len kön­nen sich tei­len um geschä­dig­tes Gewe­be zu erset­zen. Die Mole­kü­le, die bei ent­zünd­li­chen und gewe­be­schä­di­gen­den Pro­zes­sen frei­ge­setzt wer­den, wer­den von Zell­re­zep­to­ren erkannt und lei­ten so Signa­le wei­ter, die das Zell­über­le­ben und die Zell­tei­lung fördern.
Dies kann jedoch bei Pan­kre­as­zel­len zur Ent­ar­tung der Zel­len bei­tra­gen und die Ent­ste­hung eines Pan­kre­as­kar­zi­noms begüns­ti­gen. For­schen­de unter der Lei­tung von Dr. Ivon­ne Regel konn­ten erst­ma­lig auf­zei­gen, dass der Signal­weg bei Ent­zün­dungs­re­ak­tio­nen nicht nur in Immun­zel­len eine wich­ti­ge Rol­le spielt, son­dern auch in Pan­kre­as­zel­len von Vor­läu­fer­lä­sio­nen und Tumor­zel­len aktiv ist. Die­se Akti­vie­rung des Signal­wegs hat eine wich­ti­ge Funk­ti­on bei der Pan­kre­as­kar­zi­no­m­e­nt­wick­lung. Gene­tisch-ver­än­der­te Mäu­se, die kei­nen funk­ti­ons­fä­hi­gen Signal­weg besit­zen, kön­nen kei­ne Pan­kre­as­kar­zi­no­me ent­wi­ckeln (sie­he Abbil­dung). Eben­so wur­de er in Pan­kre­as­tu­mor­zel­len mit Hil­fe der Gen­sche­re CRISPR/Cas9 gene­tisch aus­ge­schal­tet. Die­se gene­tisch modi­fi­zier­ten Tumor­zel­len wie­sen ein deut­lich gerin­ge­res aggres­si­ves Ver­hal­ten in Zell­kul­tur­ex­pe­ri­men­ten auf und zeig­ten auch im Tier­mo­dell eine stark ver­rin­ger­te Metastasenbildung.

„Erst­ma­lig konn­ten wir bele­gen, dass ein akti­ver Signal­weg in den Pan­kre­as­zel­len zur Ent­ste­hung von Bauch­spei­chel­drü­sen­krebs bei­trägt und auch die Bil­dung von Meta­sta­sen unterstützt.“
— Ivon­ne Regel

Das Team von Dr. Regel hat eine wei­te­re span­nen­de Ent­de­ckung gemacht: In den Pan­kre­as­tu­mor­zel­len regu­liert der Signal­weg über­ra­schen­der­wei­se nicht die bekann­ten Ziel­ge­ne, statt­des­sen wur­de ein Hin­weis auf epi­ge­ne­ti­sche Ver­än­de­run­gen gefun­den. Dies sind regu­lie­ren­de Modi­fi­ka­tio­nen an der DNA und den Packungs­pro­te­inen (Histone), wel­che die Akti­vi­tät von Genen beein­flus­sen. So deu­ten die aktu­el­len For­schungs­er­geb­nis­se dar­auf hin, dass die Akti­vie­rung des Signal­wegs in den Tumor­zel­len dazu führt, dass spe­zi­fi­sche tumor­för­dern­de Gene in hohem Maße abge­le­sen werden.
Die­se Gene regu­lie­ren vor­ran­gig den Stoff­wech­sel der Tumor­zel­len. Dies ist ins­be­son­de­re von Bedeu­tung, da Stoff­wech­sel­pro­duk­te von Tumor­zel­len im Blut von Pati­en­ten zu fin­den sind und als Bio­mar­ker ver­wen­det wer­den kön­nen. „Mei­nem Team und mir ist es gelun­gen, ver­schie­de­ne Sub­ty­pen von Pan­kre­as­kar­zi­no­men aus dem Blut von Krebs­pa­ti­en­ten zu iden­ti­fi­zie­ren, die auf Unter­schie­den in ihren Stoff­wech­sel­pro­gram­men basie­ren“ so Dr. Regel. „In wei­te­ren Unter­su­chun­gen wol­len wir jetzt her­aus­fin­den, inwie­weit die Ent­ste­hung von Pan­kre­as­kar­zi­nom-Sub­ty­pen über den Signal­weg regu­liert wird.“